Studie van LQT-1213 naar dofetilide-geïnduceerde QTc-verlenging bij gezonde volwassen proefpersonen en patiënten met de diagnose type 2 of 3 lang QT-syndroom

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen tussen 19 en 60 jaar (inclusief) bij screening
2. Niet eerder ingeschreven in een klinische studie met LQT-1213
3. Normale algemene gezondheid
4. Body mass index binnen 18 tot 32 kg/m 2 , inclusief bij Screening
5. Vrouwelijke proefpersonen die niet zwanger kunnen worden, moeten ofwel chirurgisch steriel zijn (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders, salpingectomie en/of bilaterale ovariëctomie ten minste 26 weken vóór de screening) ofwel postmenopauzaal zijn, gedefinieerd als spontane amenorroe gedurende ten minste 2 jaar, met follikelstimulerende hormoon in het postmenopauzale bereik bij Screening, op basis van de assortimenten van het centrale laboratorium.

6. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden (dwz ovulerend, premenopauzaal en niet operatief steriel) moeten een zeer effectief anticonceptieregime gebruiken tijdens hun deelname aan het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Zeer effectieve anticonceptiemethoden worden gedefinieerd als methoden met een faalpercentage van <1% per jaar. Aanvaardbare anticonceptiemethoden voor vrouwelijke proefpersonen die aan het onderzoek deelnemen, zijn onder andere:

   • Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie: oraal, intravaginaal, transdermaal
   • Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie: oraal, injecteerbaar, implanteerbaar
   • Spiraaltje
   • Intra-uterien hormoonafgevend systeem
   • Bilaterale occlusie van de eileiders
   • Gesteriliseerde partner
   • Heteroseksuele onthouding

7. Mannelijke proefpersonen en hun partners moeten zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken (dwz condoom en zaaddodend middel) gedurende de gehele duur van het onderzoek. Mannelijke proefpersonen moeten gedurende 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel anticonceptie blijven gebruiken en zich onthouden van het verwekken van een kind en het doneren van sperma. Aanvaardbare anticonceptiemethoden voor mannelijke proefpersonen die aan het onderzoek deelnemen, zijn onder andere:

   • Condooms en zaaddodend middel
   • Chirurgische sterilisatie (vasectomie) van de proefpersoon ten minste 26 weken voor de screening
   • Heteroseksuele onthouding (proefpersoon moet ermee instemmen om condoom en zaaddodend middel te gebruiken als ze seksueel actief worden)
8. De vereisten van het onderzoek begrijpen en vrijwillig toestemming geven voor deelname aan het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Op dag 1 van de eerste dofetilidecyclus, 3 uur na de dosis, wordt de QTcF op de drievoudige ECG's halfautomatisch gemeten en handmatig bevestigd door een cardioloog die ervaring heeft met ECG-intervalmetingen. De ECG-metingen bij baseline en op de 3-uurs tijdpunten worden uitgevoerd door dezelfde technicus en cardioloog. Als de gemiddelde QTcF-toename ten opzichte van de uitgangswaarde <25 ms is op de veiligheids-ECG's in drievoud in vergelijking met het gemiddelde vanaf de uitgangswaarde (alle ECG QTcF-metingen gemiddeld), wordt de proefpersoon gediskwalificeerd voor verdere deelname aan het onderzoek.
2. Klinisch significant gastro-intestinale, renale, hepatische, neurologische, hematologische, endocriene, oncologische, pulmonale, immunologische, psychiatrische of cardiovasculaire aandoeningen of enige andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar zou brengen of de validiteit zou beïnvloeden van de studieresultaten. Geen voorgeschiedenis van myocardinfarct of angina of ischemische hartziekte, niet-aanhoudende of aanhoudende ventriculaire tachycardie, atriale fibrillatie, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval, syncope, congestief hartfalen, familiegeschiedenis van LQTS, torsades de pointes of plotselinge hartdood.
3. Vrouwelijke proefpersonen mogen niet zwanger zijn, borstvoeding geven of borstvoeding geven en mogen niet van plan zijn zwanger te worden.
4. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten een negatief resultaat hebben voor de serumzwangerschapstest bij Screening en Check-in.
5. Klinisch significante abnormale bevindingen bij het lichamelijk onderzoek of de medische geschiedenis tijdens de screening zoals beoordeeld door de onderzoeker.
6. Deelgenomen aan een eerder klinisch onderzoek in de afgelopen 3 maanden vóór toediening.
7. Donatie van een bloedvolume van meer dan 300 ml binnen 30 dagen vóór de screening en stem ermee in om donatie van de screening en tijdens het onderzoek te vermijden.
8. Van screening tot pre-dosis op dag 1, elk 12-afleidingen ECG dat een van de volgende aantoont: PR >220 ms; QRS >110 ms, of QTcF <390 ms en >440 ms; atrioventriculair blok van de tweede of derde graad; takbundelblok, significante ST-Twave-afwijkingen of platte T-golven die de QT-analyse kunnen verstoren. Hartslag <50 of >85 bpm.
9. Bekende gevoeligheid voor kinaseremmers.
10. Abnormale nierfunctie met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van <70 ml/min/1,73 m 2 *eGFR berekend door de Chronic Kidney DiseaseEpidemiology Collaboration [CKD-EPI]-formule bij screening. Naar goeddunken van de onderzoeker is één hertest van de uitsluitende eGFR-waarde toegestaan.
11. Proefpersoon heeft abnormale leverfunctietesten (transaminasen of totaal bilirubine) hoger dan 2,5 × de bovengrens van normaal bij screening of baseline. Eén hertest van uitsluitende abnormale leverfunctietesten is toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker.
12. Proefpersoon heeft een positieve serologische test voor HIV-antilichamen, hepatitis B-oppervlakteantigeen of hepatitis C-virusantilichaam bij screening.
13. Proefpersoon heeft een hemoglobine <11,0 g/dl, kalium <3,8 mg/dl, magnesium<1,9 mg/dL, of calcium <8,5 mg/dL bij screening of baseline. Een hertest van uitsluitend hemoglobine, kalium, magnesium en calcium is toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker.
14. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een klinisch significante reactie of enige klinisch significante overgevoeligheid.
15. Proefpersoon heeft een allergie voor pleisters, zelfklevend verband of medische tape.
16. Proefpersoon heeft in de afgelopen 2 maanden een voorgeschiedenis van zware inspanning (bijv. marathonlopen) en is niet bereid vanaf 7 dagen voor het inchecken en tot het einde van het onderzoek af te zien van zware inspanning. Proefpersoon heeft een abnormale creatinefosfokinasetest van meer dan 3 × de bovengrens van normaal bij screening en baseline. Een hertest van uitsluitende abnormale creatinefosfokinasetests is toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker.

17. De proefpersoon is niet in staat af te zien van of anticipeert op het gebruik van een geneesmiddel, inclusief voorgeschreven en niet-voorgeschreven medicijnen (met uitzondering van hormonale anticonceptie), kruidenremedies of vitaminesupplementen vanaf 14 dagen vóór de eerste dosis en tot het einde van het onderzoek. Na dosering kan paracetamol (tot 2 g per 24 uur) worden toegediend naar goeddunken van de onderzoeker of aangewezen persoon.

    1. Middelen die de klaring in de lever of nieren veranderen binnen 30 dagen vóór de eerste dosis en tot het einde van het onderzoek.
    2. Vermijd vaccinaties vanaf de screening tot het einde van de studie.
    3. Heeft kruisbloemige groenten gegeten (bijv. boerenkool, broccoli, waterkers, boerenkool, koolrabi, spruitjes en mosterdgroenten) of gegrild vlees binnen 7 dagen vóór dag -2 tot en met het vervolgbezoek.
    4. Gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze significante sterke inductoren zijn van cytochroom P450 (CYP) 3A-enzymen, inclusief sint-janskruid, gedurende 28 dagen vóór dag - 1 of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) en tijdens het vervolgbezoek.
    5. Sinaasappelen, pompelmoezen en/of pompelmoessap uit Sevilla heeft genuttigd binnen 14 dagen voor het inchecken en is niet bereid deze producten tot het einde van het onderzoek niet te consumeren.
18. De proefpersoon overweegt of staat gepland om tijdens het onderzoek een chirurgische ingreep te ondergaan.
19. De proefpersoon heeft een acute ziekte doorgemaakt die in minder dan 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is verdwenen of heeft een ernstige ziekte of ziekenhuisopname gehad binnen 1 maand vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
20. Proefpersoon is niet bereid zich te onthouden van inname van cafeïne- of xanthine-bevattende producten (bijv. thee, koffie, chocolade, cola, enz.) vanaf 96 uur voor het inchecken totdat het laatste PK-monster van elke studieperiode is verzameld.
21. Proefpersoon is niet bereid zich te onthouden van alcohol vanaf 48 uur voor het inchecken en totdat het laatste PK-monster van elke onderzoeksperiode is verzameld.
22. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van hoog alcoholgebruik binnen 9 maanden voorafgaand aan de screening, gedefinieerd als een gemiddelde wekelijkse inname van >14 eenheden voor mannen of >10 eenheden voor vrouwen. Eén eenheid komt overeen met 8 g alcohol: een halve pint (~ 240 ml) bier, 1 glas (125 ml) wijn of 1 maat (25 ml) sterke drank.
23. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van drugsmisbruik in de 3 jaar voorafgaand aan de screening of positief gescreend op drugsmisbruik of alcohol bij de screening of baseline. Proefpersonen kunnen naar goeddunken van de onderzoeker een herhaalde urinedrugscreening ondergaan.
24. Proefpersoon gebruikt of heeft tabaks- of nicotinebevattende producten gebruikt (bijv. sigaretten, sigaren, pruimtabak, snuiftabak, enz.) binnen 6 maanden vóór de screening en is niet bereid zich te onthouden van tabaksbevattende producten tot het einde van het onderzoek, gebaseerd op over onderwerp zelfrapportage.
25. Proefpersoon die, om welke reden dan ook, door de onderzoeker als ongeschikt wordt beschouwd voor dit onderzoek of een aandoening heeft die de beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid of farmacokinetiek van het onderzoeksgeneesmiddel zou verwarren of verstoren of naleving van het onderzoeksprotocol zou verhinderen .