Badanie LQT-1213 dotyczące wydłużenia odstępu QTc wywołanego przez dofetylid u zdrowych osób dorosłych i pacjentów z rozpoznaniem zespołu wydłużonego odstępu QT typu 2 lub 3

Kryteria przyjęcia:

1. Osoby płci męskiej i żeńskiej w wieku od 19 do 60 lat (włącznie) na Screeningu
2. Nie był wcześniej włączony do badania klinicznego z LQT-1213
3. Normalny ogólny stan zdrowia
4. Wskaźnik masy ciała w granicach 18 do 32 kg/m 2 , włącznie z badaniem przesiewowym
5. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być albo chirurgicznie bezpłodne (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów, salpingektomia i/lub obustronne wycięcie jajników co najmniej 26 tygodni przed badaniem przesiewowym) albo pomenopauzalne, definiowane jako samoistny brak miesiączki przez co najmniej 2 lata, ze stymulacją pęcherzyków jajnikowych. hormon w zakresie pomenopauzalnym w skriningu, w oparciu o zakresy laboratorium centralnego.

6. Kobiety w wieku rozrodczym (tj. owulujące, przed menopauzą i bezpłodne niechirurgicznie) muszą stosować wysoce skuteczny schemat antykoncepcji podczas udziału w badaniu i przez 30 dni po ostatnim podaniu badanego leku. Wysoce skuteczne metody antykoncepcji definiuje się jako te, których wskaźnik niepowodzeń wynosi <1% rocznie. Dopuszczalne metody antykoncepcji dla kobiet włączonych do badania obejmują:

   • Antykoncepcja hormonalna złożona (zawierająca estrogen i progestagen) związana z hamowaniem owulacji: doustna, dopochwowa, przezskórna
   • Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji: doustna, do wstrzykiwań, do implantacji
   • Urządzenie wewnątrzmaciczne
   • Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony
   • Obustronna niedrożność jajowodów
   • Partner po wazektomii
   • Heteroseksualna abstynencja

7. Mężczyźni i ich partnerzy muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji (tj. prezerwatywy i środek plemnikobójczy) przez cały czas trwania badania. Mężczyźni muszą nadal stosować antykoncepcję i powstrzymać się od spłodzenia dziecka i oddawania nasienia przez 90 dni po ostatnim podaniu badanego leku. Dopuszczalne metody antykoncepcji dla mężczyzn włączonych do badania obejmują:

   • Prezerwatywy i środki plemnikobójcze
   • Sterylizacja chirurgiczna (wazektomia) podmiotu co najmniej 26 tygodni przed badaniem przesiewowym
   • Heteroseksualna abstynencja (podmiot musi wyrazić zgodę na użycie prezerwatywy i środka plemnikobójczego, jeśli stanie się aktywny seksualnie)
8. Zapoznać się z wymaganiami badania i dobrowolnie wyrazić zgodę na udział w badaniu.

Kryteria wyłączenia:

1. W 1. dniu pierwszego cyklu dofetylidu 3 godziny po podaniu dawki QTcF w trzech powtórzeniach EKG zostanie zmierzona półautomatycznie i ręcznie potwierdzona przez kardiologa mającego doświadczenie w pomiarach interwałów EKG. Pomiary EKG na linii podstawowej iw 3-godzinnych punktach czasowych będą wykonywane przez tego samego technika i kardiologa. Jeśli średni wzrost odstępu QTcF od wartości wyjściowej wyniesie <25 ms na trzykrotnym EKG bezpieczeństwa w porównaniu ze średnią wartością wyjściową (wszystkie pomiary QTcF EKG uśrednione), uczestnik zostanie zdyskwalifikowany z dalszego udziału w badaniu.
2. Klinicznie istotna choroba przewodu pokarmowego, nerek, wątroby, neurologiczna, hematologiczna, endokrynologiczna, onkologiczna, płucna, immunologiczna, psychiatryczna lub sercowo-naczyniowa lub jakikolwiek inny stan, który w opinii badacza mógłby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub wpłynąć na ważność wyników badań. Brak historii zawału mięśnia sercowego lub dusznicy bolesnej lub choroby niedokrwiennej serca, nieutrwalonego lub utrzymującego się częstoskurczu komorowego, migotania przedsionków, udaru mózgu, przemijającego ataku niedokrwiennego, omdlenia, zastoinowej niewydolności serca, rodzinnego wywiadu LQTS, Torsades de Pointes lub nagłej śmierci sercowej.
3. Kobiety nie mogą być w ciąży, karmić piersią ani karmić piersią i nie mogą planować zajścia w ciążę.
4. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i odprawy.
5. Istotne klinicznie nieprawidłowości w badaniu przedmiotowym lub historii choroby podczas badania przesiewowego, według uznania badacza.
6. Uczestniczył w poprzednim badaniu klinicznym w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed dawkowaniem.
7. Oddanie krwi o objętości większej niż 300 ml w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym i zgoda na unikanie dawstwa podczas badania przesiewowego i podczas całego badania.
8. Od badania przesiewowego do podania dawki przed podaniem dawki w dniu 1. dowolne 12-odprowadzeniowe EKG wykazujące którekolwiek z poniższych: PR >220 ms; QRS >110 ms lub QTcF <390 ms i >440 ms; blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia; blok odgałęzień pęczka Hisa, znaczące nieprawidłowości załamka ST-T lub płaskie załamki T, które mogą zakłócać analizę QT. Tętno<50 lub >85 uderzeń na minutę.
9. Znana wrażliwość na inhibitory kinazy.
10. Nieprawidłowa czynność nerek z szacowanym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (eGFR) <70 ml/min/1,73 m2 *eGFR obliczono według wzoru opracowanego przez organizację Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] podczas badań przesiewowych. Jedno ponowne badanie wykluczającej wartości eGFR jest dozwolone według uznania badacza.
11. Podmiot ma nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby (transaminazy lub bilirubina całkowita) większe niż 2,5 × górna granica normy podczas badania przesiewowego lub na początku badania. Jedno ponowne badanie wykluczających nieprawidłowych testów czynności wątroby jest dozwolone według uznania badacza.
12. Uczestnik ma pozytywny wynik testu serologicznego na przeciwciała HIV, antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C podczas badania przesiewowego.
13. Podmiot ma hemoglobinę <11,0 g/dl, potas <3,8 mg/dl, magnez <1,9 mg/dl lub wapń <8,5 mg/dl podczas badania przesiewowego lub na początku badania. Jedno ponowne badanie wykluczającej hemoglobiny, potasu, magnezu i wapnia jest dozwolone według uznania badacza.
14. Pacjent ma historię nadwrażliwości na leki z klinicznie istotną reakcją lub jakąkolwiek klinicznie istotną nadwrażliwością.
15. Podmiot ma alergię na plastry, opatrunki samoprzylepne lub taśmę medyczną.
16. Uczestnik w ciągu ostatnich 2 miesięcy wykonywał forsowne ćwiczenia (np. przebiegnięcie maratonu) i nie chce powstrzymać się od forsownych ćwiczeń od 7 dni przed zgłoszeniem i do końca badania. Pacjent ma nieprawidłowy wynik testu fosfokinazy kreatynowej większy niż 3 × górna granica normy podczas badania przesiewowego i na początku badania. Jedno ponowne badanie wykluczających nieprawidłowych testów fosfokinazy kreatynowej jest dozwolone według uznania badacza.

17. Uczestnik nie jest w stanie powstrzymać się od lub przewiduje użycie jakiegokolwiek leku, w tym leków na receptę i bez recepty (z wyjątkiem antykoncepcji hormonalnej), preparatów ziołowych lub suplementów witaminowych, począwszy od 14 dni przed pierwszą dawką i do końca badania. Po podaniu dawki paracetamol (do 2 g na 24 godziny) może zostać podany według uznania badacza lub wyznaczonej osoby.

    1. Środki zmieniające klirens wątrobowy lub nerkowy w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki i do końca badania.
    2. Unikaj szczepień od badania przesiewowego do końca badania.
    3. Spożywał warzywa kapustne (np. jarmuż, brokuły, rukiew wodna, kapusta włoska, kalarepa, brukselka i gorczyca) lub mięso pieczone na węglu drzewnym w ciągu 7 dni przed Dniem -2 do wizyty kontrolnej.
    4. Stosowanie jakichkolwiek leków, o których wiadomo, że są znaczącymi silnymi induktorami enzymów cytochromu P450(CYP) 3A, w tym ziela dziurawca, przez 28 dni przed okresem półtrwania w dniu 1. lub 5. (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) oraz podczas wizyty kontrolnej.
    5. Spożywał sewilskie pomarańcze, grejpfruty i/lub sok grejpfrutowy w ciągu 14 dni przed zameldowaniem i nie chce powstrzymać się od spożywania tych produktów do końca badania.
18. Uczestnik rozważa lub planuje poddać się jakiejkolwiek procedurze chirurgicznej podczas badania.
19. Uczestnik doświadczył ostrej choroby, która ustąpiła w ciągu mniej niż 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub przeszedł poważną chorobę lub był hospitalizowany w ciągu 1 miesiąca przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
20. Uczestnik nie chce powstrzymać się od przyjmowania produktów zawierających kofeinę lub ksantynę (np. herbaty, kawy, czekolady, coli itp.) począwszy od 96 godzin przed odprawą, aż do pobrania końcowej próbki PK z każdego okresu badania.
21. Badany nie chce powstrzymać się od alkoholu począwszy od 48 godzin przed odprawą i do czasu pobrania końcowej próbki PK z każdego okresu badania.
22. Badany ma historię wysokiego spożycia alkoholu w ciągu 9 miesięcy przed badaniem przesiewowym, zdefiniowanego jako średnie tygodniowe spożycie >14 jednostek dla mężczyzn lub >10 jednostek dla kobiet. Jedna jednostka odpowiada 8 g alkoholu: półlitrowy (~240 ml) piwa, 1 kieliszek (125 ml) wina lub 1 miarka (25 ml) spirytusu.
23. Podmiot ma historię nadużywania narkotyków w ciągu 3 lat przed badaniem przesiewowym lub dodatnim wynikiem testu na obecność narkotyków lub alkoholu podczas badania przesiewowego lub w punkcie wyjściowym. Osobnicy mogą zostać poddani powtórnemu badaniu przesiewowemu na obecność narkotyków w moczu według uznania badacza.
24. Uczestnik używa lub stosował produkty zawierające tytoń lub nikotynę (np. papierosy, cygara, tytoń do żucia, tabakę itp.) w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym i nie chce powstrzymać się od produktów zawierających tytoń do końca badania, na podstawie na temat samoopisu.
25. Uczestnik, który z jakiegokolwiek powodu został uznany przez badacza za nieodpowiedni do tego badania lub cierpiący na jakąkolwiek chorobę, która utrudniałaby lub przeszkadzała w ocenie bezpieczeństwa, tolerancji lub farmakokinetyki badanego leku lub uniemożliwia przestrzeganie protokołu badania .