Undersøgelse af LQT-1213 om dofetilide-induceret QTc-forlængelse hos raske voksne forsøgspersoner og patienter diagnosticeret med type 2 eller 3 lang QT-syndrom

Inklusionskriterier:

1. Mandlige og kvindelige forsøgspersoner mellem 19 og 60 år (inklusive) ved screening
2. Ikke tidligere tilmeldt et klinisk studie med LQT-1213
3. Normalt generelt helbred
4. Body mass index inden for 18 til 32 kg/m 2, inklusive ved screening
5. Kvindelige forsøgspersoner i ikke-fertil alder skal enten være kirurgisk sterile (hysterektomi, bilateral tubal ligering, salpingektomi og/eller bilateral ooforektomi mindst 26 uger før screening) eller postmenopausale, defineret som spontan amenoré i mindst 2 år, med follikelstimulerende hormon i det postmenopausale område ved Screening, baseret på centrallaboratoriets intervaller.

6. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder (dvs. ægløsning, præmenopausale og ikke-kirurgisk sterile) skal bruge et yderst effektivt præventionsregime under deres deltagelse i undersøgelsen og i 30 dage efter den sidste administration af undersøgelseslægemidlet. Meget effektive svangerskabsforebyggende metoder er defineret som dem med <1 % fejlrate pr. år. Acceptable præventionsmetoder for kvindelige forsøgspersoner, der er indskrevet i undersøgelsen, omfatter følgende:

   • Kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning: oral, intravaginal, transdermal
   • Hormonel prævention, der kun indeholder gestagen forbundet med hæmning af ægløsning: oral, injicerbar, implanterbar
   • Intrauterin enhed
   • Intrauterint hormonfrigørende system
   • Bilateral tubal okklusion
   • Vasektomiseret partner
   • Heteroseksuel afholdenhed

7. Mandlige forsøgspersoner og deres partnere skal bruge yderst effektive præventionsmetoder (dvs. kondom og sæddræbende middel) i hele undersøgelsens varighed. Mandlige forsøgspersoner skal fortsætte med at bruge prævention og afstå fra at blive far til et barn og donation af sæd i 90 dage efter den sidste administration af undersøgelseslægemidlet. Acceptable præventionsmetoder for mandlige forsøgspersoner, der er indskrevet i undersøgelsen, omfatter følgende:

   • Kondomer og spermicid
   • Kirurgisk sterilisering (vasektomi) af forsøgspersonen mindst 26 uger før screening
   • Heteroseksuel afholdenhed (personen skal acceptere at bruge kondom og sæddræbende midler, hvis de bliver seksuelt aktive)
8. Forstå kravene til undersøgelsen og give frivilligt samtykke til at deltage i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. På dag 1 i den første cyklus med dofetilid 3 timer efter dosis, vil QTcF på de tredobbelte EKG'er blive målt semiautomatisk og manuelt bekræftet af en kardiolog med erfaring i EKG-intervalmålinger. EKG-målingerne ved baseline og på 3-timers tidspunkterne vil blive udført af den samme tekniker og kardiolog. Hvis den gennemsnitlige QTcF-stigning fra baseline er <25 ms på de tredobbelte sikkerheds-EKG'er sammenlignet med gennemsnittet fra baseline (gennemsnit af alle EKG QTcF-målinger), vil forsøgspersonen blive diskvalificeret fra yderligere undersøgelsesdeltagelse.
2. Klinisk signifikant gastrointestinal, renal, hepatisk, neurologisk, hæmatologisk, endokrin, onkologisk, pulmonal, immunologisk, psykiatrisk eller kardiovaskulær sygdom eller enhver anden tilstand, som efter investigatorens mening ville bringe patientens sikkerhed i fare eller påvirke validiteten af undersøgelsens resultater. Ingen historie med myokardieinfarkt eller angina eller iskæmisk hjertesygdom, ikke-vedvarende eller vedvarende ventrikulær takykardi, atrieflimren, slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald, synkope, kongestiv hjertesvigt, familiehistorie med LQTS, Torsades de Pointes eller pludselig hjertedød.
3. Kvindelige forsøgspersoner må ikke være gravide, ammende eller ammende og må ikke planlægge at blive gravide.
4. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have et negativt resultat for serumgraviditetstesten ved screening og check-in.
5. Klinisk signifikante abnorme fund på den fysiske undersøgelse eller sygehistorie under screening som vurderet af investigator.
6. Deltog i et tidligere klinisk studie inden for de foregående 3 måneder før dosering.
7. Donation af blodvolumen større end 300 ml inden for 30 dage før screening og acceptere at undgå donation fra screening og under hele undersøgelsen.
8. Fra screening til præ-dosis på dag 1, ethvert 12-aflednings EKG, der viser et eller flere af følgende: PR >220 ms; QRS >110 ms, eller QTcF <390 ms og >440 ms; anden eller tredje grads atrioventrikulær blokering; grenbundtblokering, signifikante ST-Twave-abnormiteter eller flade T-bølger, der kunne interferere med QT-analyse. Puls<50 eller >85 slag/min.
9. Kendt følsomhed over for kinasehæmmere.
10. Unormal nyrefunktion med en estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) på <70 ml/min/1,73 m 2 *eGFR beregnet af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] formlen ved screening. Én gentest af den ekskluderende eGFR-værdi er tilladt efter investigatorens skøn.
11. Forsøgspersonen har unormale leverfunktionsprøver (transaminaser eller total bilirubin) større end 2,5 × den øvre grænse for normal ved screening eller baseline. Én gentest af ekskluderende abnorme leverfunktionstests er tilladt efter investigatorens skøn.
12. Forsøgspersonen har en positiv serologitest for HIV-antistoffer, hepatitis B-overfladeantigen eller hepatitis C-virusantistof ved screening.
13. Forsøgspersonen har hæmoglobin <11,0 g/dL, kalium <3,8 mg/dL, magnesium <1,9 mg/dL eller calcium <8,5 mg/dL ved screening eller baseline. Én gentest af ekskluderende hæmoglobin, kalium, magnesium og calcium er tilladt efter investigatorens skøn.
14. Personen har en historie med overfølsomhed over for lægemidler med en klinisk signifikant reaktion eller enhver klinisk signifikant overfølsomhed.
15. Forsøgspersonen er allergisk over for plaster, selvklæbende bandage eller medicinsk tape.
16. Forsøgspersonen har en historie inden for de seneste 2 måneder med anstrengende træning (f.eks. maratonløb) og er uvillig til at afstå fra anstrengende træning fra 7 dage før check-in og indtil afslutningen af ​​undersøgelsen. Forsøgspersonen har en unormal kreatinfosfokinasetest, der er større end 3 × den øvre grænse for normal ved screening og baseline. Én gentest af ekskluderende unormale kreatinfosfokinase-tests er tilladt efter investigatorens skøn.

17. Forsøgspersonen er ikke i stand til at afholde sig fra eller forudse brugen af ​​noget lægemiddel, inklusive receptpligtig og ikke-receptpligtig medicin (med undtagelse af hormonel prævention), naturlægemidler eller vitamintilskud begyndende 14 dage før den første dosis og indtil afslutningen af ​​undersøgelsen. Efter dosering kan acetaminophen (op til 2 g pr. 24 timer) indgives efter investigator eller udpegets skøn.

    1. Midler, der ændrer lever- eller nyreclearance, inden for 30 dage før den første dosis og indtil afslutningen af ​​undersøgelsen.
    2. Undgå vaccinationer fra screening indtil slutningen af ​​undersøgelsen.
    3. Har indtaget korsblomstrede grøntsager (f.eks. grønkål, broccoli, brøndkarse, collard greens, kålrabi, rosenkål og sennepsgrønt) eller charbroiled kød inden for 7 dage før dag -2 gennem opfølgningsbesøget.
    4. Brug af lægemidler, der vides at være signifikante stærke inducere af cytochrom P450(CYP) 3A-enzymer, inklusive perikon, i 28 dage før dag -1 eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længere) og gennem opfølgningsbesøget.
    5. Har indtaget Sevilla-appelsiner, grapefrugt og/eller grapefrugtjuice inden for 14 dage før check-in og er uvillig til at afholde sig fra at indtage disse varer indtil afslutningen af ​​undersøgelsen.
18. Forsøgspersonen overvejer eller planlægger at gennemgå en kirurgisk procedure under undersøgelsen.
19. Forsøgspersonen har oplevet en akut sygdom, der er forsvundet på mindre end 14 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet eller har haft en alvorlig sygdom eller indlæggelse inden for 1 måned før den første dosis af forsøgslægemidlet.
20. Forsøgspersonen er uvillig til at afholde sig fra indtagelse af koffein- eller xanthinholdige produkter (f.eks. te, kaffe, chokolade, cola osv.) begyndende 96 timer før check-in, indtil den endelige PK-prøve for hver undersøgelsesperiode er blevet indsamlet.
21. Forsøgspersonen er uvillig til at afholde sig fra alkohol begyndende 48 timer før check-in og indtil den endelige PK-prøve for hver undersøgelsesperiode er blevet indsamlet.
22. Forsøgspersonen har en historie med højt alkoholforbrug inden for 9 måneder før screening, defineret som et gennemsnitligt ugentligt indtag på >14 enheder for mænd eller >10 enheder for kvinder. En enhed svarer til 8 g alkohol: en halv pint (~240 ml) øl, 1 glas (125 ml) vin eller 1 mål (25 ml) spiritus.
23. Forsøgspersonen har en historie med stofmisbrug i de 3 år før screening eller positiv screening for misbrugsstoffer eller alkohol ved screening eller baseline. Forsøgspersoner kan gennemgå en gentagen urinmedicinsk screening efter investigatorens skøn.
24. Forsøgspersonen bruger eller har brugt tobaks- eller nikotinholdige produkter (f.eks. cigaretter, cigarer, tyggetobak, snus osv.) inden for 6 måneder før screening og er uvillig til at afholde sig fra tobaksholdige produkter indtil slutningen af ​​undersøgelsen, baseret på om emne selvrapportering.
25. Forsøgsperson, som af en eller anden grund vurderes af investigator for at være upassende til denne undersøgelse eller har en tilstand, der ville forvirre eller forstyrre evalueringen af ​​sikkerheden, tolerabiliteten eller farmakokinetikken af ​​forsøgslægemidlet eller forhindre overholdelse af undersøgelsesprotokollen .