Estudio de LQT-1213 sobre la prolongación del QTc inducida por dofetilida en sujetos adultos sanos y pacientes diagnosticados con síndrome de QT largo tipo 2 o 3

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos y femeninos entre 19 y 60 años de edad (inclusive) en la selección
2. No inscrito previamente en un estudio clínico con LQT-1213
3. Salud general normal
4. Índice de masa corporal entre 18 y 32 kg/m 2 , inclusive en la selección
5. Las mujeres en edad fértil deben ser quirúrgicamente estériles (histerectomía, ligadura de trompas bilateral, salpingectomía y/u ovariectomía bilateral al menos 26 semanas antes de la selección) o posmenopáusicas, definida como amenorrea espontánea durante al menos 2 años, con estimulación del folículo. hormona en el rango posmenopáusico en el Screening, basado en los rangos del laboratorio central.

6. Las mujeres en edad fértil (es decir, que ovulan, premenopáusicas y no estériles quirúrgicamente) deben usar un régimen anticonceptivo altamente eficaz durante su participación en el estudio y durante los 30 días posteriores a la última administración del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos se definen como aquellos con una tasa de falla <1% por año. Los métodos anticonceptivos aceptables para las mujeres inscritas en el estudio incluyen los siguientes:

   • Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación: oral, intravaginal, transdérmica
   • Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación: oral, inyectable, implantable
   • Dispositivo intrauterino
   • Sistema liberador de hormonas intrauterino
   • Oclusión tubárica bilateral
   • pareja vasectomizada
   • abstinencia heterosexual

7. Los sujetos masculinos y sus parejas deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (es decir, condones y espermicidas) durante toda la duración del estudio. Los sujetos masculinos deben continuar usando métodos anticonceptivos y abstenerse de engendrar un hijo y donar esperma durante 90 días después de la última administración del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos aceptables para los sujetos masculinos inscritos en el estudio incluyen los siguientes:

   • Condones y espermicida
   • Esterilización quirúrgica (vasectomía) del sujeto al menos 26 semanas antes de la selección
   • Abstinencia heterosexual (el sujeto debe aceptar usar condón y espermicida si se vuelve sexualmente activo)
8. Comprender los requisitos del estudio y dar su consentimiento voluntario para participar en el estudio.

Criterio de exclusión:

1. En el día 1 del primer ciclo de dofetilida, 3 horas después de la dosis, el QTcF en los ECG triplicados se medirá de forma semiautomática y lo confirmará manualmente un cardiólogo con experiencia en mediciones de intervalos de ECG. Las mediciones de ECG al inicio y en los puntos de tiempo de 3 horas serán realizadas por el mismo técnico y cardiólogo. Si el aumento medio de QTcF desde el inicio es <25 ms en los ECG de seguridad por triplicado en comparación con el promedio desde el inicio (todas las mediciones de ECG QTcF promediadas), el sujeto será descalificado para participar en más estudios.
2. Enfermedad gastrointestinal, renal, hepática, neurológica, hematológica, endocrina, oncológica, pulmonar, inmunológica, psiquiátrica o cardiovascular clínicamente significativa o cualquier otra afección que, en opinión del investigador, pondría en peligro la seguridad del sujeto o afectaría la validez. de los resultados del estudio. Sin antecedentes de infarto de miocardio o angina o cardiopatía isquémica, taquicardia ventricular no sostenida o sostenida, fibrilación auricular, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, síncope, insuficiencia cardíaca congestiva, antecedentes familiares de LQTS, Torsades de Pointes o muerte súbita cardíaca.
3. Los sujetos femeninos no deben estar embarazadas, amamantando o amamantando, y no deben estar planeando quedar embarazadas.
4. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero en la selección y el registro.
5. Hallazgos anormales clínicamente significativos en el examen físico o historial médico durante la selección según lo considere el investigador.
6. Participó en un estudio clínico previo en los 3 meses previos a la dosificación.
7. Donación de un volumen de sangre superior a 300 ml dentro de los 30 días anteriores a la Selección y acuerdo en evitar la donación de la Selección y durante todo el estudio.
8. Desde la selección hasta la dosis previa el día 1, cualquier ECG de 12 derivaciones que demuestre cualquiera de los siguientes: PR >220 ms; QRS >110 ms o QTcF <390 ms y >440 ms; bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado; bloqueo de rama, anomalías significativas de la onda ST-T u ondas T planas que podrían interferir con el análisis QT. Frecuencia cardíaca <50 o >85 lpm.
9. Sensibilidad conocida a los inhibidores de cinasas.
10. Función renal anormal con una tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) de <70 ml/min/1,73 m 2 *TFGe calculada mediante la fórmula de la Colaboración Epidemiológica de la Enfermedad Renal Crónica [CKD-EPI] en la selección. Se permite una nueva prueba del valor de eGFR excluyente a discreción del investigador.
11. El sujeto tiene pruebas de función hepática anormales (transaminasas o bilirrubina total) superiores a 2,5 veces el límite superior normal en la selección o al inicio. Se permite una repetición de la prueba de función hepática anormal excluyente a discreción del investigador.
12. El sujeto tiene una prueba serológica positiva para anticuerpos contra el VIH, antígeno de superficie de la hepatitis B o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C en la selección.
13. El sujeto tiene una hemoglobina <11,0 g/dL, potasio <3,8 mg/dL, magnesio <1,9 mg/dl, o calcio <8,5 mg/dl en la selección o al inicio. Se permite una nueva prueba de exclusión de hemoglobina, potasio, magnesio y calcio a discreción del investigador.
14. El sujeto tiene antecedentes de hipersensibilidad a fármacos con una reacción clínicamente significativa o cualquier hipersensibilidad clínicamente significativa.
15. El sujeto es alérgico a las tiritas, los vendajes adhesivos o la cinta médica.
16. El sujeto tiene antecedentes de ejercicio extenuante en los últimos 2 meses (p. ej., correr una maratón) y no está dispuesto a abstenerse de realizar ejercicio extenuante desde los 7 días anteriores al Check-in y hasta el final del estudio. El sujeto tiene una prueba de creatina fosfoquinasa anormal superior a 3 veces el límite superior de lo normal en la selección y al inicio. Se permite una nueva prueba de las pruebas de creatina fosfoquinasa anormales excluyentes a discreción del investigador.

17. El sujeto no puede abstenerse o anticipa el uso de cualquier droga, incluidos los medicamentos recetados y sin receta (con la excepción de la anticoncepción hormonal), los remedios a base de hierbas o los suplementos vitamínicos desde 14 días antes de la primera dosis y hasta el final del estudio. Después de la dosificación, se puede administrar paracetamol (hasta 2 g por 24 horas) a discreción del investigador o la persona designada.

    1. Agentes que alteran el aclaramiento hepático o renal dentro de los 30 días antes de la primera dosis y hasta el final del estudio.
    2. Evitar vacunas desde la Selección hasta el final del estudio.
    3. Ha consumido verduras crucíferas (p. ej., col rizada, brócoli, berros, col rizada, colinabo, coles de Bruselas y hojas de mostaza) o carnes asadas a la parrilla en los 7 días anteriores al día -2 hasta la visita de seguimiento.
    4. Uso de cualquier fármaco conocido por ser inductores fuertes significativos de las enzimas citocromo P450 (CYP) 3A, incluida la hierba de San Juan, durante 28 días antes de la vida media del día -1 o 5 (lo que sea más largo) y durante la visita de seguimiento.
    5. Ha consumido naranjas de Sevilla, toronja y/o jugo de toronja dentro de los 14 días anteriores al Check-in y no está dispuesto a abstenerse de consumir estos artículos hasta el final del estudio.
18. El sujeto está considerando o programado para someterse a cualquier procedimiento quirúrgico durante el estudio.
19. El sujeto ha experimentado una enfermedad aguda que se resolvió en menos de 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio o ha tenido una enfermedad grave u hospitalización en el plazo de 1 mes antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
20. El sujeto no está dispuesto a abstenerse de ingerir productos que contengan cafeína o xantina (p. ej., té, café, chocolate, cola, etc.) desde 96 horas antes del Check-in hasta que se haya recolectado la muestra PK final de cada período de estudio.
21. El sujeto no está dispuesto a abstenerse de consumir alcohol desde 48 horas antes del Check-in y hasta que se haya recolectado la muestra PK final de cada período de estudio.
22. El sujeto tiene un historial de alto consumo de alcohol dentro de los 9 meses anteriores a la selección, definido como una ingesta semanal promedio de >14 unidades para hombres o >10 unidades para mujeres. Una unidad equivale a 8 g de alcohol: media pinta (~240 ml) de cerveza, 1 vaso (125 ml) de vino o 1 medida (25 ml) de licor.
23. El sujeto tiene antecedentes de abuso de drogas en los 3 años anteriores a la selección o prueba positiva de drogas de abuso o alcohol en la selección o al inicio. Los sujetos pueden someterse a una prueba de detección de drogas en orina repetida a discreción del investigador.
24. El sujeto usa o ha usado productos que contienen tabaco o nicotina (p. ej., cigarrillos, puros, tabaco para mascar, rapé, etc.) dentro de los 6 meses anteriores a la selección y no está dispuesto a abstenerse de productos que contienen tabaco hasta el final del estudio, según sobre el autoinforme del sujeto.
25. Sujeto que, por cualquier motivo, el investigador considere inadecuado para este estudio o que tenga alguna afección que podría confundir o interferir con la evaluación de la seguridad, la tolerabilidad o la farmacocinética del fármaco en investigación o impedir el cumplimiento del protocolo del estudio .