Étude du LQT-1213 sur l'allongement de l'intervalle QTc induit par le dofétilide chez des sujets adultes sains et des patients diagnostiqués avec le syndrome du QT long de type 2 ou 3

Critère d'intégration:

1. Sujets masculins et féminins âgés de 19 à 60 ans (inclus) au moment du dépistage
2. Pas déjà inscrit dans une étude clinique avec LQT-1213
3. État de santé général normal
4. Indice de masse corporelle entre 18 et 32 ​​kg/m 2 , inclusivement au dépistage
5. Les sujets féminins en âge de procréer doivent être chirurgicalement stériles (hystérectomie, ligature des trompes bilatérale, salpingectomie et/ou ovariectomie bilatérale au moins 26 semaines avant le dépistage) ou ménopausées, définies comme une aménorrhée spontanée depuis au moins 2 ans, avec stimulation folliculaire hormonale dans la gamme post-ménopausique au Dépistage, sur la base des gammes du laboratoire central.

6. Les femmes en âge de procréer (c'est-à-dire ovulant, préménopausées et non chirurgicalement stériles) doivent utiliser un régime contraceptif hautement efficace pendant leur participation à l'étude et pendant 30 jours après la dernière administration du médicament à l'étude. Les méthodes contraceptives hautement efficaces sont définies comme celles dont le taux d'échec est inférieur à 1 % par an. Les méthodes de contraception acceptables pour les sujets féminins inscrits à l'étude comprennent les suivantes :

   • Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation : orale, intravaginale, transdermique
   • Contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation : orale, injectable, implantable
   • Dispositif intra-utérin
   • Système intra-utérin de libération d'hormones
   • Occlusion tubaire bilatérale
   • Partenaire vasectomisé
   • Abstinence hétérosexuelle

7. Les sujets masculins et leurs partenaires doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces (c'est-à-dire, préservatif et spermicide) pendant toute la durée de l'étude. Les sujets masculins doivent continuer à utiliser la contraception et s'abstenir de concevoir un enfant et de faire un don de sperme pendant 90 jours après la dernière administration du médicament à l'étude. Les méthodes de contraception acceptables pour les sujets masculins inscrits à l'étude comprennent les suivantes :

   • Préservatifs et spermicides
   • Stérilisation chirurgicale (vasectomie) du sujet au moins 26 semaines avant le dépistage
   • Abstinence hétérosexuelle (le sujet doit accepter d'utiliser un préservatif et un spermicide s'il devient sexuellement actif)
8. Comprendre les exigences de l'étude et consentir volontairement à participer à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Le jour 1 du premier cycle de dofétilide à 3 heures après l'administration, le QTcF sur les ECG en triple sera mesuré de manière semi-automatique et confirmé manuellement par un cardiologue expérimenté dans les mesures d'intervalle ECG. Les mesures ECG au départ et aux points temporels de 3 heures seront effectuées par le même technicien et cardiologue. Si l'augmentation moyenne du QTcF par rapport à la ligne de base est < 25 ms sur les ECG de sécurité en triple par rapport à la moyenne par rapport à la ligne de base (toutes les mesures ECG QTcF sont moyennées), le sujet sera disqualifié de la participation à l'étude ultérieure.
2. Maladie gastro-intestinale, rénale, hépatique, neurologique, hématologique, endocrinienne, oncologique, pulmonaire, immunologique, psychiatrique ou cardiovasculaire cliniquement significative ou toute autre affection qui, de l'avis de l'investigateur, mettrait en péril la sécurité du sujet ou aurait un impact sur la validité des résultats de l'étude. Aucun antécédent d'infarctus du myocarde ou d'angine de poitrine ou de cardiopathie ischémique, de tachycardie ventriculaire non soutenue ou soutenue, de fibrillation auriculaire, d'accident vasculaire cérébral, d'accident ischémique transitoire, de syncope, d'insuffisance cardiaque congestive, d'antécédents familiaux de LQTS, de torsades de pointes ou de mort cardiaque subite.
3. Les sujets féminins ne doivent pas être enceintes, allaitantes ou allaitantes, et ne doivent pas avoir l'intention de devenir enceintes.
4. Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif pour le test de grossesse sérique lors du dépistage et de l'enregistrement.
5. Résultats anormaux cliniquement significatifs à l'examen physique ou aux antécédents médicaux lors du dépistage, tels que jugés par l'investigateur.
6. Participation à une étude clinique antérieure au cours des 3 mois précédant l'administration.
7. Don d'un volume sanguin supérieur à 300 ml dans les 30 jours précédant le dépistage et accepte d'éviter le don de dépistage et tout au long de l'étude.
8. Du dépistage à la pré-dose le jour 1, tout ECG à 12 dérivations démontrant l'un des éléments suivants : PR > 220 ms ; QRS >110 ms, ou QTcF <390 ms et >440 ms ; bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré ; bloc de branche, anomalies significatives de l'onde ST-T ou ondes T plates pouvant interférer avec l'analyse de l'intervalle QT. Fréquence cardiaque<50 ou >85 bpm.
9. Sensibilité connue aux inhibiteurs de kinase.
10. Fonction rénale anormale avec un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 70 mL/min/1,73 m 2 *DFGe calculé par la formule de la Collaboration en épidémiologie des maladies rénales chroniques [CKD-EPI] lors du dépistage. Un nouveau test de la valeur eGFR d'exclusion est autorisé à la discrétion de l'investigateur.
11. Le sujet a des tests de la fonction hépatique anormaux (transaminases ou bilirubine totale) supérieurs à 2,5 × la limite supérieure de la normale au dépistage ou au départ. Un nouveau test de tests d'exclusion de la fonction hépatique anormale est autorisé à la discrétion de l'investigateur.
12. Le sujet a un test sérologique positif pour les anticorps anti-VIH, l'antigène de surface de l'hépatite B ou l'anticorps du virus de l'hépatite C lors du dépistage.
13. Le sujet a une hémoglobine <11,0 g/dL, du potassium <3,8 mg/dL, du magnésium <1,9 mg/dL, ou calcium <8,5 mg/dL au dépistage ou au départ. Un nouveau test d'exclusion de l'hémoglobine, du potassium, du magnésium et du calcium est autorisé à la discrétion de l'investigateur.
14. Le sujet a des antécédents d'hypersensibilité aux médicaments avec une réaction cliniquement significative ou toute hypersensibilité cliniquement significative.
15. Le sujet est allergique aux pansements, aux pansements adhésifs ou au ruban médical.
16. - Le sujet a des antécédents d'exercice intense au cours des 2 derniers mois (par exemple, marathon) et ne veut pas s'abstenir d'exercice intense à partir de 7 jours avant l'enregistrement et jusqu'à la fin de l'étude. Le sujet a un test de créatine phosphokinase anormal supérieur à 3 × la limite supérieure de la normale au dépistage et au départ. Un nouveau test des tests anormaux d'exclusion de la créatine phosphokinase est autorisé à la discrétion de l'investigateur.

17. Le sujet est incapable de s'abstenir ou anticipe l'utilisation de tout médicament, y compris les médicaments sur ordonnance et en vente libre (à l'exception de la contraception hormonale), les remèdes à base de plantes ou les suppléments vitaminiques commençant 14 jours avant la première dose et jusqu'à la fin de l'étude. Après dosage, l'acétaminophène (jusqu'à 2 g par 24 heures) peut être administré à la discrétion de l'investigateur ou de la personne désignée.

    1. Agents altérant la clairance hépatique ou rénale dans les 30 jours précédant la première dose et jusqu'à la fin de l'étude.
    2. Évitez les vaccinations du dépistage jusqu'à la fin de l'étude.
    3. A consommé des légumes crucifères (par exemple, chou frisé, brocoli, cresson, chou vert, chou-rave, choux de Bruxelles et feuilles de moutarde) ou des viandes grillées au charbon de bois dans les 7 jours précédant le jour -2 jusqu'à la visite de suivi.
    4. Utilisation de tout médicament connu pour être d'importants inducteurs puissants des enzymes du cytochrome P450 (CYP) 3A, y compris le millepertuis, pendant 28 jours avant le jour -1 ou 5 demi-vies (selon la plus longue) et pendant la visite de suivi.
    5. A consommé des oranges de Séville, du pamplemousse et/ou du jus de pamplemousse dans les 14 jours précédant l'enregistrement et n'est pas disposé à s'abstenir de consommer ces articles jusqu'à la fin de l'étude.
18. Le sujet envisage ou prévoit de subir une intervention chirurgicale au cours de l'étude.
19. Le sujet a souffert d'une maladie aiguë qui s'est résolue en moins de 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude ou a eu une maladie grave ou une hospitalisation dans le mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
20. Le sujet ne veut pas s'abstenir d'ingérer des produits contenant de la caféine ou de la xanthine (par exemple, thé, café, chocolat, cola, etc.) à partir de 96 heures avant l'enregistrement jusqu'à ce que l'échantillon final de PK de chaque période d'étude ait été collecté.
21. Le sujet n'est pas disposé à s'abstenir de boire de l'alcool à partir de 48 heures avant l'enregistrement et jusqu'à ce que l'échantillon PK final de chaque période d'étude ait été collecté.
22. Le sujet a des antécédents de consommation élevée d'alcool dans les 9 mois précédant le dépistage, défini comme une consommation hebdomadaire moyenne de> 14 unités pour les hommes ou> 10 unités pour les femmes. Une unité équivaut à 8 g d'alcool : une demi-pinte (~240 ml) de bière, 1 verre (125 ml) de vin ou 1 mesure (25 ml) de spiritueux.
23. Le sujet a des antécédents d'abus de drogues au cours des 3 années précédant le dépistage ou un dépistage positif pour les drogues d'abus ou l'alcool au dépistage ou au départ. Les sujets peuvent subir un nouveau dépistage des drogues dans l'urine à la discrétion de l'investigateur.
24. Le sujet utilise ou a utilisé des produits contenant du tabac ou de la nicotine (par exemple, des cigarettes, des cigares, du tabac à mâcher, du tabac à priser, etc.) dans les 6 mois précédant le dépistage et n'est pas disposé à s'abstenir de produits contenant du tabac jusqu'à la fin de l'étude, sur la base sur l'auto-déclaration du sujet.
25. - Sujet, qui, pour une raison quelconque, est considéré par l'investigateur comme inapproprié pour cette étude ou a une condition qui confondrait ou interférerait avec l'évaluation de l'innocuité, de la tolérabilité ou de la pharmacocinétique du médicament expérimental ou empêcherait le respect du protocole d'étude .