Исследование LQT-1213 на индуцированное дофетилидом удлинение интервала QTc у здоровых взрослых субъектов и пациентов с диагнозом синдром удлиненного интервала QT 2 или 3 типа

Критерии включения:

1. Субъекты мужского и женского пола в возрасте от 19 до 60 лет (включительно) на скрининге
2. Ранее не участвовал в клиническом исследовании LQT-1213.
3. Нормальное общее состояние
4. Индекс массы тела в пределах от 18 до 32 кг/м 2 , включительно при скрининге
5. Субъекты женского пола, не способные к деторождению, должны быть либо хирургически стерильны (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб, сальпингэктомия и/или двусторонняя овариэктомия не менее чем за 26 недель до скрининга), либо находиться в постменопаузе, определяемой как спонтанная аменорея в течение не менее 2 лет, с фолликулостимулирующей гормон в постменопаузальном диапазоне при скрининге на основе диапазонов центральной лаборатории.

6. Субъекты женского пола детородного возраста (т.е. овулирующие, пременопаузальные и нестерильные хирургически) должны использовать высокоэффективный режим контрацепции во время их участия в исследовании и в течение 30 дней после последнего введения исследуемого препарата. Высокоэффективные методы контрацепции определяются как методы с частотой неудач <1% в год. Приемлемые методы контрацепции для женщин, включенных в исследование, включают следующее:

   • Комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции: пероральная, интравагинальная, трансдермальная
   • Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции: пероральная, инъекционная, имплантируемая.
   • Внутриматочная спираль
   • Внутриматочная гормон-высвобождающая система
   • Двусторонняя трубная окклюзия
   • Вазэктомированный партнер
   • Гетеросексуальное воздержание

7. Субъекты мужского пола и их партнеры должны использовать высокоэффективные методы контрацепции (например, презервативы и спермициды) на протяжении всего исследования. Субъекты мужского пола должны продолжать использовать противозачаточные средства и воздерживаться от зачатия ребенка и донорства спермы в течение 90 дней после последнего введения исследуемого препарата. Приемлемые методы контрацепции для мужчин, включенных в исследование, включают следующее:

   • Презервативы и спермициды
   • Хирургическая стерилизация (вазэктомия) субъекта не менее чем за 26 недель до скрининга.
   • Гетеросексуальное воздержание (субъект должен согласиться на использование презерватива и спермицида, если он станет сексуально активным)
8. Понимание требований исследования и добровольное согласие на участие в исследовании.

Критерий исключения:

1. В день 1 первого цикла дофетилида через 3 часа после введения дозы QTcF на трех повторных ЭКГ будет измеряться полуавтоматически и подтверждаться вручную кардиологом, имеющим опыт измерения интервалов ЭКГ. Измерения ЭКГ на исходном уровне и через 3 часа будут выполняться одним и тем же техником и кардиологом. Если среднее увеличение QTcF по сравнению с исходным уровнем составляет <25 мс на ЭКГ безопасности в трех повторностях по сравнению со средним значением исходного уровня (все измерения QTcF на ЭКГ усреднены), субъект будет отстранен от дальнейшего участия в исследовании.
2. Клинически значимое желудочно-кишечное, почечное, печеночное, неврологическое, гематологическое, эндокринное, онкологическое, легочное, иммунологическое, психиатрическое или сердечно-сосудистое заболевание или любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, могло бы поставить под угрозу безопасность субъекта или повлиять на достоверность результатов исследования. Отсутствие в анамнезе инфаркта миокарда или стенокардии или ишемической болезни сердца, непостоянной или устойчивой желудочковой тахикардии, фибрилляции предсердий, инсульта, транзиторной ишемической атаки, обморока, застойной сердечной недостаточности, семейного анамнеза LQTS, пируэтной тахикардии или внезапной сердечной смерти.
3. Субъекты женского пола не должны быть беременными, кормящими или кормящими грудью, а также не должны планировать беременность.
4. Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность при скрининге и регистрации.
5. Клинически значимые аномальные результаты физического осмотра или истории болезни во время скрининга, по мнению исследователя.
6. Участвовал в предыдущем клиническом исследовании в предыдущие 3 месяца до дозирования.
7. Сдача крови объемом более 300 мл в течение 30 дней до скрининга и отказ от сдачи крови во время скрининга и на протяжении всего исследования.
8. От скрининга до предварительной дозы в День 1 любая ЭКГ в 12 отведениях, демонстрирующая любой из следующих признаков: PR >220 мс; QRS >110 мс или QTcF <390 мс и >440 мс; атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени; блокада ножки пучка Гиса, значительные аномалии ST-T или плоские зубцы T, которые могут мешать анализу QT. Частота сердечных сокращений <50 или >85 ударов в минуту.
9. Известная чувствительность к ингибиторам киназ.
10. Нарушение функции почек с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) <70 мл/мин/1,73 m 2 *рСКФ, рассчитанная по формуле Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек [CKD-EPI] при скрининге. На усмотрение исследователя допускается одно повторное определение исключающего значения рСКФ.
11. Субъект имеет аномальные тесты функции печени (трансаминазы или общий билирубин), превышающие верхний предел нормы при скрининге или на исходном уровне более чем в 2,5 раза. На усмотрение исследователя допускается одно повторное исследование исключающих отклонений от нормы показателей функции печени.
12. Субъект имеет положительный серологический тест на антитела к ВИЧ, поверхностный антиген гепатита В или антитела к вирусу гепатита С при скрининге.
13. У субъекта гемоглобин <11,0 г/дл, калий <3,8 мг/дл, магний <1,9 мг/дл или кальций <8,5 мг/дл при скрининге или исходном уровне. На усмотрение исследователя допускается одно повторное определение гемоглобина, калия, магния и кальция.
14. Субъект имеет в анамнезе гиперчувствительность к препаратам с клинически значимой реакцией или любую клинически значимую гиперчувствительность.
15. У субъекта аллергия на лейкопластыри, лейкопластырь или медицинскую ленту.
16. Субъект имел в анамнезе в течение последних 2 месяцев интенсивные упражнения (например, марафонский бег) и не желает воздерживаться от интенсивных упражнений за 7 дней до регистрации и до конца исследования. Субъект имеет аномальный тест на креатинфосфокиназу, более чем в 3 раза превышающий верхний предел нормы при скрининге и исходном уровне. По усмотрению исследователя допускается одно повторное исследование исключающих отклонений от нормы тестов на креатинфосфокиназу.

17. Субъект не может воздержаться от приема каких-либо наркотиков или предполагает их прием, включая лекарства, отпускаемые по рецепту и без рецепта (за исключением гормональной контрацепции), растительные лекарственные средства или витаминные добавки, начиная с 14 дней до первой дозы и до конца исследования. После приема ацетаминофен (до 2 г в течение 24 часов) может вводиться по усмотрению исследователя или уполномоченного лица.

    1. Препараты, изменяющие печеночный или почечный клиренс, в течение 30 дней до первой дозы и до конца исследования.
    2. Избегайте прививок от скрининга до конца исследования.
    3. Употреблял овощи семейства крестоцветных (например, капусту, брокколи, кресс-салат, листовую капусту, кольраби, брюссельскую капусту и зелень горчицы) или мясо, приготовленное на углях, в течение 7 дней до Дня -2 во время последующего визита.
    4. Использование любых препаратов, которые, как известно, являются значительными сильными индукторами ферментов цитохрома P450 (CYP) 3A, включая зверобой продырявленный, в течение 28 дней до дня -1 или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) и во время последующего визита.
    5. Употреблял севильские апельсины, грейпфрут и/или грейпфрутовый сок в течение 14 дней до регистрации и не желает воздерживаться от употребления этих продуктов до окончания исследования.
18. Субъект рассматривает или планирует провести какую-либо хирургическую процедуру во время исследования.
19. Субъект перенес острое заболевание, которое разрешилось менее чем за 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата, или перенес серьезное заболевание или госпитализацию в течение 1 месяца до приема первой дозы исследуемого препарата.
20. Субъект не желает воздерживаться от употребления продуктов, содержащих кофеин или ксантин (например, чая, кофе, шоколада, колы и т. д.), начиная с 96 часов до регистрации и до тех пор, пока не будет собрана последняя проба ФК каждого периода исследования.
21. Субъект не желает воздерживаться от употребления алкоголя за 48 часов до регистрации и до тех пор, пока не будет собрана последняя проба фармакокинетики каждого периода исследования.
22. Субъект имеет историю высокого потребления алкоголя в течение 9 месяцев до скрининга, определяемого как среднее еженедельное потребление > 14 единиц для мужчин или > 10 единиц для женщин. Одна единица эквивалентна 8 г алкоголя: полпинты (~ 240 мл) пива, 1 стакан (125 мл) вина или 1 мерка (25 мл) спиртных напитков.
23. Субъект имеет историю злоупотребления наркотиками за 3 года до скрининга или положительный результат скрининга на наркотики или алкоголь на скрининге или на исходном уровне. Субъекты могут пройти повторный анализ мочи на наркотики по усмотрению исследователя.
24. Субъект употребляет или использовал табачные или никотинсодержащие продукты (например, сигареты, сигары, жевательный табак, нюхательный табак и т. д.) в течение 6 месяцев до скрининга и не желает воздерживаться от табакосодержащих продуктов до окончания исследования на основании по теме самоотчет.
25. Субъект, который по какой-либо причине считается исследователем неподходящим для этого исследования или имеет какое-либо состояние, которое может исказить или помешать оценке безопасности, переносимости или фармакокинетики исследуемого препарата или помешать соблюдению протокола исследования. .