Studie LQT-1213 o prodloužení QTc indukovaném dofetilidem u zdravých dospělých subjektů a pacientů s diagnózou syndromu dlouhého QT typu 2 nebo 3

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ve věku od 19 do 60 let (včetně) při screeningu
2. Nebyl dříve zařazen do klinické studie s LQT-1213
3. Normální celkový zdravotní stav
4. Index tělesné hmotnosti v rozmezí 18 až 32 kg/m 2 , včetně screeningu
5. Ženy, které nemohou otěhotnět, musí být buď chirurgicky sterilní (hysterektomie, bilaterální tubární ligace, salpingektomie a/nebo bilaterální ooforektomie alespoň 26 týdnů před screeningem) nebo postmenopauzální, definované jako spontánní amenorea po dobu alespoň 2 let, se stimulací folikulů hormonu v postmenopauzálním rozmezí při Screeningu na základě rozmezí centrální laboratoře.

6. Ženy ve fertilním věku (tj. ovulující, premenopauzální a nechirurgicky sterilní) musí během své účasti ve studii a po dobu 30 dnů po posledním podání studovaného léku používat vysoce účinný antikoncepční režim. Vysoce účinné antikoncepční metody jsou definovány jako metody s mírou selhání < 1 % za rok. Přijatelné metody antikoncepce pro ženy zařazené do studie zahrnují následující:

   • Kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace: perorální, intravaginální, transdermální
   • Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace: perorální, injekční, implantovatelná
   • Nitroděložní tělísko
   • Intrauterinní systém uvolňující hormony
   • Oboustranná okluze vejcovodů
   • Partner po vasektomii
   • Heterosexuální abstinence

7. Muži a jejich partneři musí používat vysoce účinné metody antikoncepce (tj. kondom a spermicid) po celou dobu trvání studie. Muži musí pokračovat v používání antikoncepce a zdržet se zplodení dítěte a dárcovství spermatu po dobu 90 dnů po posledním podání studovaného léku. Přijatelné metody antikoncepce pro mužské subjekty zařazené do studie zahrnují následující:

   • Kondomy a spermicidy
   • Chirurgická sterilizace (vazektomie) subjektu alespoň 26 týdnů před screeningem
   • Heterosexuální abstinence (subjekt musí souhlasit s použitím kondomu a spermicidu, pokud se stane sexuálně aktivním)
8. Porozumět požadavkům studie a dobrovolně souhlasit s účastí ve studii.

Kritéria vyloučení:

1. V den 1 prvního cyklu dofetilidu 3 hodiny po dávce bude QTcF na trojím EKG měřeno poloautomaticky a manuálně potvrzeno kardiologem, který má zkušenosti s měřením intervalů EKG. Měření EKG na začátku a v 3hodinových časových bodech provede stejný technik a kardiolog. Pokud je průměrné zvýšení QTcF od výchozí hodnoty < 25 ms na trojnásobném bezpečnostním EKG ve srovnání s průměrem od výchozí hodnoty (všechna měření QTcF na EKG zprůměrována), bude subjekt diskvalifikován z další účasti ve studii.
2. Klinicky významné gastrointestinální, ledvinové, jaterní, neurologické, hematologické, endokrinní, onkologické, plicní, imunologické, psychiatrické nebo kardiovaskulární onemocnění nebo jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil bezpečnost subjektu nebo ovlivnil platnost výsledků studie. Bez anamnézy infarktu myokardu, anginy pectoris nebo ischemické choroby srdeční, nepřetržité nebo trvalé ventrikulární tachykardie, fibrilace síní, mrtvice, přechodného ischemického záchvatu, synkopy, městnavého srdečního selhání, rodinné anamnézy LQTS, Torsades de Pointes nebo náhlé srdeční smrti.
3. Ženy nesmějí být těhotné, kojící nebo kojící a nesmějí těhotenství plánovat.
4. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru při Screeningu a Check-in.
5. Klinicky významné abnormální nálezy při fyzikálním vyšetření nebo anamnéze během screeningu, jak se domnívá zkoušející.
6. Účastnil se předchozí klinické studie v předchozích 3 měsících před podáním dávky.
7. Darujte objem krve větší než 300 ml během 30 dnů před screeningem a souhlasíte s tím, že se vyhnete darování ze screeningu a během studie.
8. Od screeningu až po předdávkování v den 1, jakékoli 12svodové EKG vykazující některou z následujících vlastností: PR >220 ms; QRS >110 ms nebo QTcF <390 ms a >440 ms; atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně; blok větveného svazku, významné abnormality ST-Twave nebo ploché T vlny, které by mohly interferovat s QT analýzou. Srdeční frekvence <50 nebo >85 tepů/min.
9. Známá citlivost na inhibitory kináz.
10. Abnormální funkce ledvin s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR) < 70 ml/min/1,73 m 2 *eGFR vypočtená podle vzorce Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] při screeningu. Podle uvážení zkoušejícího je povolen jeden opakovaný test vylučující hodnoty eGFR.
11. Subjekt má abnormální jaterní funkční testy (transaminázy nebo celkový bilirubin) vyšší než 2,5násobek horní hranice normálu při screeningu nebo výchozí hodnotě. Podle uvážení zkoušejícího je povolen jeden opakovaný test vylučujících abnormálních jaterních funkčních testů.
12. Subjekt má při Screeningu pozitivní sérologický test na HIV protilátky, povrchový antigen hepatitidy B nebo protilátky proti viru hepatitidy C.
13. Subjekt má hemoglobin <11,0 g/dl, draslík <3,8 mg/dl, hořčík <1,9 mg/dl nebo vápník < 8,5 mg/dl při screeningu nebo výchozí hodnotě. Podle uvážení zkoušejícího je povolen jeden opakovaný test vylučujícího hemoglobinu, draslíku, hořčíku a vápníku.
14. Subjekt má v anamnéze hypersenzitivitu na léky s klinicky významnou reakcí nebo jakoukoli klinicky významnou hypersenzitivitu.
15. Subjekt má alergii na náplasti, lepicí obvaz nebo lékařskou pásku.
16. Subjekt má v minulosti za poslední 2 měsíce namáhavé cvičení (např. maratonský běh) a není ochoten se zdržet namáhavého cvičení od 7 dnů před přihlášením a do konce studie. Subjekt má abnormální kreatinfosfokinázový test vyšší než 3násobek horní hranice normálu při screeningu a výchozí hodnotě. Podle uvážení zkoušejícího je povolen jeden opakovaný test vylučujících abnormálních testů kreatinfosfokinázy.

17. Subjekt není schopen zdržet se nebo předvídat užívání jakéhokoli léku, včetně léků na předpis a léků bez předpisu (s výjimkou hormonální antikoncepce), bylinných přípravků nebo vitamínových doplňků počínaje 14 dny před první dávkou a až do konce studie. Po dávkování může být podle uvážení zkoušejícího nebo pověřené osoby podáván acetaminofen (až 2 g za 24 hodin).

    1. Činidla ovlivňující jaterní nebo renální clearance během 30 dnů před první dávkou a do konce studie.
    2. Vyhněte se očkování od screeningu až do konce studie.
    3. Konzumoval brukvovitou zeleninu (např. kapustu, brokolici, řeřichu, límcovou zeleninu, kedlubnu, růžičkovou kapustu a hořčici) nebo maso na grilu během 7 dnů před dnem -2 prostřednictvím následné návštěvy.
    4. Použití jakýchkoli léků, o kterých je známo, že jsou významnými silnými induktory enzymů cytochromu P450(CYP) 3A, včetně třezalky tečkované, po dobu 28 dnů před poločasem -1 nebo 5 (podle toho, co je delší) a během následné návštěvy.
    5. Konzumoval sevillské pomeranče, grapefruity a/nebo grapefruitovou šťávu během 14 dnů před Check-inem a není ochoten zdržet se konzumace těchto položek až do konce studie.
18. Subjekt zvažuje nebo plánuje podstoupit jakýkoli chirurgický zákrok během studie.
19. Subjekt prodělal akutní onemocnění, které odeznělo za méně než 14 dní před první dávkou studovaného léku, nebo měl závažné onemocnění nebo byl hospitalizován během 1 měsíce před první dávkou studovaného léku.
20. Subjekt není ochoten zdržet se požití produktů obsahujících kofein nebo xantin (např. čaj, káva, čokoláda, cola atd.) počínaje 96 hodinami před Check-inem, dokud nebude odebrán konečný PK vzorek každého studijního období.
21. Subjekt není ochoten abstinovat od alkoholu počínaje 48 hodinami před Check-inem a dokud nebude odebrán konečný PK vzorek každého studijního období.
22. Subjekt měl v anamnéze vysokou spotřebu alkoholu během 9 měsíců před screeningem, definovaný jako průměrný týdenní příjem >14 jednotek pro muže nebo >10 jednotek pro ženy. Jedna jednotka odpovídá 8 g alkoholu: půl půllitry (~240 ml) piva, 1 sklenice (125 ml) vína nebo 1 odměrka (25 ml) lihovin.
23. Subjekt měl anamnézu zneužívání drog v průběhu 3 let před screeningem nebo pozitivním screeningem na zneužívání drog nebo alkoholu při screeningu nebo na začátku. Subjekty mohou podstoupit opakovaný screening drog v moči podle uvážení zkoušejícího.
24. Subjekt používá nebo užil výrobky obsahující tabák nebo nikotin (např. cigarety, doutníky, žvýkací tabák, šňupací tabák atd.) během 6 měsíců před screeningem a není ochoten zdržet se výrobků obsahujících tabák až do konce studie na základě o subjektivním sebevykazování.
25. Subjekt, který je z jakéhokoli důvodu považován zkoušejícím za nevhodného pro tuto studii nebo trpí jakýmkoli stavem, který by zkresloval nebo interferoval s hodnocením bezpečnosti, snášenlivosti nebo PK zkoumaného léku nebo bránil dodržení protokolu studie .