探索遗传性运甲状腺素蛋白淀粉样变性的生物标志物 (ELBA)

遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性是一种由于转甲状腺素蛋白 (TTR) 基因突变导致的严重且异质性全身性疾病。 这种常染色体显性遗传性疾病的特点是成人发病，外显率不同，淀粉样蛋白在不同器官中沉积在细胞外，普遍累及躯体和自主周围神经系统（PNS）。

同时，心脏、肾脏、胃肠系统和眼睛也经常受累，导致一种危及生命的多系统疾病，临床变异性和病程巨大，平均在10年内死亡。 该疾病的流行率在流行国家和非流行国家之间差异很大，全球流行率范围为 5.526 至 38.468。 然而，考虑到每个中心定期跟踪的漏诊和症状前携带者，ATTRv 的实际数量甚至可能更高。 过去几年的特点是，由于对表型-基因型相关性的深入了解，以及最重要的是疾病缓解疗法 (DMT) 的出现，疾病管理发生了重大变化。 这就提出了对可靠的疾病生物标志物的需求，以便监测药物治疗的功效和疾病的进展，同时也可以识别 TTR 基因致病性变异的症状前携带者的疾病发作。

虽然 ATTRv 的诊断和治疗取得了巨大进展，但迄今为止，在鉴定可用于评估疾病严重程度和药理学方法功效的生物标志物方面取得的进展尚未同步。 一旦建立分子诊断，ATTRv 患者将在临床实践和临床试验中通过临床量表进行评估，例如家族性淀粉样多发性神经病 (FAP) 分期系统、多发性神经病残疾 (PND) 评分、神经病损伤评分 (NIS) 及其相关指标。子集、NIS 下肢 (NIS-LL) 评分和诺福克生活质量 - 糖尿病神经病变 (QoL-DN) 问卷。 然而，这些纯粹的临床量表仅在患者已经出现临床进展时才检测到变化。 为了有效治疗未来临床恶化风险较高的症状前患者，需要进行结果测量。

此外，研究 ATTRv 的神经外参与可以帮助识别疾病严重程度的生物标志物，并揭示除已知途径之外的新的一般和特定发病途径。 在这种情况下，神经丝轻链（NfL）是一种在大口径有髓轴突中高度表达的神经元细胞质蛋白，已成为 ATTRv 疾病生物标志物的良好候选者，表明在监测疾病进展中发挥着关键作用。

皮肤活检提供有关躯体和自主小纤维的信息，似乎是一种微创检查，能够在症状出现前几年揭示病理变化。 正如其他遗传性神经病的描述，骨骼肌可能继发参与 ATTRv 淀粉样变性。 在这种情况下，肌肉 MRI 可以作为评估病理进展的有用工具。

我们研究的主要目的是定义和验证有症状患者的疾病严重程度生物标志物，能够描述疾病的自然史并监测目前可用或在未来临床试验中评估的药物治疗的疗效。 与此同时，研究人员的目标是确定能够早期识别症状前受试者疾病发作的可测量标准。 最后，研究人员将探索与 ATTRv 相关的新的潜在发病机制，例如线粒体功能障碍和炎症的作用，以确定未来创新治疗策略的基本原理。