Utforsking av biomarkører i arvelig transthyretin-amyloidose (ELBA)

Arvelig transthyretin-amyloidose er en alvorlig og heterogen systemisk tilstand på grunn av mutasjoner i transthyretin-genet (TTR). Denne autosomalt-dominante nevrogenetiske lidelsen er preget av en voksendebut med variabel penetrans og en ekstracellulær avsetning av amyloid i forskjellige organer med en utbredt involvering av det somatiske og autonome perifere nervesystemet (PNS).

Samtidig er hjertet, nyrene, mage-tarmsystemet og øynene ofte involvert, noe som fører til en livstruende multisystemsykdom med en enorm klinisk variasjon og forløp, og død innen 10 år i gjennomsnitt. Prevalensen av sykdommen varierer sterkt mellom endemiske og ikke-endemiske land, og den globale prevalensen varierer fra 5.526 til 38.468. Imidlertid kan det reelle antallet ATTRv til og med være høyere, tatt i betraktning manglende diagnoser og presymptomatiske bærere som regelmessig følges i hvert senter. De siste årene har vært preget av en betydelig endring i sykdomsbehandling på grunn av en dypere kunnskap om fenotype-genotype-korrelasjonene og viktigst av alt tilgjengeligheten av sykdomsmodifiserende terapier (DMT). Dette øker behovet for pålitelige sykdomsbiomarkører, for å overvåke effekten av den farmakologiske behandlingen og utviklingen av sykdommen, men også for å identifisere sykdomsutbruddet hos de presymptomatiske bærerne av TTR-genpatogene varianter.

Mens det er gjort enorme fremskritt innen diagnostikk og behandling i ATTRv, har fremskritt i identifisering av biomarkører som er nyttige for å vurdere alvorlighetsgraden av sykdommen og effekten av farmakologiske tilnærminger ikke vært parallelle med dette så langt. Når molekylær diagnose er etablert, blir ATTRv-pasienter evaluert i klinisk praksis og i kliniske utprøvinger gjennom kliniske skalaer som familiær amyloid polynevropati (FAP) stadiesystem, polynevropati funksjonshemming (PND) score, nevropati impairment score (NIS) og dens undergruppe, NIS-nedre lemmer (NIS-LL) poengsum og Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN) spørreskjema. Imidlertid oppdager disse rent kliniske skalaene en endring bare når pasientene allerede har utviklet seg klinisk. Det vil være ønskelig med resultatmål for å effektivt kunne behandle presymptomatiske pasienter med høy risiko for fremtidig klinisk forverring.

Videre kan å undersøke ekstranevrologisk involvering i ATTRv bidra til å identifisere biomarkører for sykdomsgrad og kaste lys over nye generelle og spesifikke patogenetiske veier i tillegg til de som allerede er kjent. I denne sammenhengen har neurofilament light chain (NfL), et neuronalt cytoplasmatisk protein sterkt uttrykt i myeliniserte aksoner med stor kaliber, dukket opp som en god kandidat som en sykdomsbiomarkør i ATTRv, noe som antyder en nøkkelrolle i overvåking av sykdomsprogresjon.

Ved å gi informasjon om somatisk og autonom liten fiber, ser hudbiopsi ut til å være en minimalt invasiv undersøkelse som kan avsløre patologiske endringer flere år før symptomene begynner. Skjelettmuskulatur kan sekundært være involvert i ATTRv amyloidose, som allerede beskrevet for andre arvelige nevropatier. I denne sammenheng kan muskel-MR representere et nyttig verktøy for å evaluere progresjonen av patologien.

Hovedformålet med studien vår er definisjon og validering av biomarkører for sykdomsgrad hos symptomatiske pasienter, i stand til å beskrive sykdommens naturlige historie og å overvåke effekten av medikamentelle behandlinger som for tiden er tilgjengelige eller som skal evalueres i fremtidige kliniske studier. Samtidig har etterforskerne som mål å identifisere målbare kriterier som er i stand til tidlig å identifisere sykdomsutbrudd hos presymptomatiske personer. Til slutt vil etterforskerne utforske nye potensielt patogenetiske mekanismer assosiert med ATTRv, som mitokondriell dysfunksjon og rollen til betennelse for å identifisere en begrunnelse for fremtidige innovative terapeutiske strategier.