Perinnöllisen transtyretiiniamyloidoosin biomarkkereiden tutkiminen (ELBA)

Perinnöllinen transtyretiiniamyloidoosi on vakava ja heterogeeninen systeeminen tila, joka johtuu transtyretiinigeenin (TTR) mutaatioista. Tälle autosomaalisesti hallitsevalle neurogeneettiselle häiriölle on tunnusomaista aikuisiän alkaminen vaihtelevalla penetranssilla ja amyloidin ekstrasellulaarinen kerrostuminen eri elimiin sekä somaattisen ja autonomisen perifeerisen hermoston (PNS) vallitseva osallisuus.

Samaan aikaan sydän, munuaiset, maha-suolikanava ja silmät ovat usein mukana, mikä johtaa hengenvaaralliseen monisysteemisairauteen, jonka kliininen vaihtelu ja kulku on valtava, ja kuolemaan keskimäärin 10 vuodessa. Taudin esiintyvyys vaihtelee suuresti endeemisten ja ei-endeemisten maiden välillä, ja maailmanlaajuinen esiintyvyys vaihtelee välillä 5 526 - 38 468. Todelliset ATTRv-määrät voivat kuitenkin olla jopa suurempia, kun otetaan huomioon puuttuvat diagnoosit ja esi-oireisia kantajia, joita seurataan säännöllisesti kussakin keskuksessa. Muutaman viime vuoden aikana on ollut tunnusomaista merkittävä muutos sairauden hallinnassa, mikä johtuu syvemmästä tuntemuksesta fenotyyppi-genotyyppi-korrelaatioista ja mikä tärkeintä, sairautta modifioivien hoitojen (DMT) saatavuudesta. Tämä herättää luotettavien sairauden biomarkkereiden tarpeen, jotta voidaan seurata lääkehoidon tehokkuutta ja taudin etenemistä, mutta myös tunnistaa taudin puhkeaminen TTR-geenin patogeenisten varianttien oireista edeltävissä kantajissa.

Vaikka ATTRv:n diagnostiikassa ja hoidossa on edistytty valtavasti, sairauden vakavuuden ja farmakologisten lähestymistapojen tehokkuuden arvioinnissa hyödyllisten biomarkkerien tunnistaminen ei ole toistaiseksi ollut samansuuntaista. Kun molekyylidiagnoosi on määritetty, ATTRv-potilaat arvioidaan kliinisessä käytännössä ja kliinisissä kokeissa kliinisillä asteikoilla, kuten familiaalisen amyloidipolyneuropatian (FAP) staging-järjestelmän, polyneuropatiavammaisuuden (PND) pistemäärän, neuropatian vajaatoiminnan pisteen (NIS) ja sen avulla. alaryhmä, NIS-alaraajojen (NIS-LL) pistemäärä ja Norfolkin elämänlaatu-diabeettinen neuropatia (QoL-DN) -kyselylomake. Nämä puhtaasti kliiniset asteikot havaitsevat kuitenkin muutoksen vasta, kun potilaat ovat jo edenneet kliinisesti. Olisi toivottavaa, että olisi olemassa tulosmittauksia, jotta voidaan tehokkaasti hoitaa oireettomia potilaita, joilla on suuri riski kliinisen tilanteen pahenemisesta tulevaisuudessa.

Lisäksi ATTRv:n ekstraneurologisen osallisuuden tutkiminen voi auttaa tunnistamaan sairauden vakavuuden biomarkkereita ja valaisemaan uusia yleisiä ja spesifisiä patogeneettisiä reittejä jo tunnettujen lisäksi. Tässä yhteydessä neurofilamentin kevytketju (NfL), hermosolujen sytoplasminen proteiini, joka ilmentyy voimakkaasti suurikaliiperisissa myelinoiduissa aksoneissa, on noussut hyväksi ehdokkaaksi taudin biomarkkeriksi ATTRv:ssä, mikä viittaa keskeiseen rooliin taudin etenemisen seurannassa.

Ihobiopsia, joka tarjoaa tietoa somaattisista ja autonomisista pienkuiduista, näyttää olevan minimaalisesti invasiivinen tutkimus, joka voi paljastaa patologisia muutoksia useita vuosia ennen oireiden alkamista. Luustolihas voi olla toissijaisesti osallisena ATTRv-amyloidoosissa, kuten on jo kuvattu muiden perinnöllisten neuropatioiden yhteydessä. Tässä yhteydessä lihasten MRI voi olla hyödyllinen työkalu patologian etenemisen arvioinnissa.

Tutkimuksemme päätarkoituksena on taudin vakavuuden biomarkkerien määrittely ja validointi oireellisilla potilailla, jotka pystyvät kuvaamaan taudin luonnollista historiaa ja seuraamaan saatavilla olevien tai tulevissa kliinisissä tutkimuksissa arvioitavien lääkehoitojen tehokkuutta. Samaan aikaan tutkijat pyrkivät tunnistamaan mitattavissa olevat kriteerit, joiden avulla voidaan varhain tunnistaa taudin puhkeaminen oireista kärsivillä koehenkilöillä. Lopuksi tutkijat tutkivat uusia, potentiaalisesti patogeneettisiä mekanismeja, jotka liittyvät ATTRv:hen, kuten mitokondrioiden toimintahäiriöitä ja tulehduksen roolia, jotta voidaan tunnistaa perusteita tuleville innovatiivisille hoitostrategioille.