Onderzoek naar biomarkers bij erfelijke transthyretine-amyloïdose (ELBA)

Erfelijke transthyretine-amyloïdose is een ernstige en heterogene systemische aandoening als gevolg van mutaties in het transthyretine (TTR)-gen. Deze autosomaal dominante neurogenetische aandoening wordt gekenmerkt door een aanvang op volwassen leeftijd met variabele penetrantie en een extracellulaire afzetting van amyloïde in verschillende organen met een overheersende betrokkenheid van het somatische en autonome perifere zenuwstelsel (PNS).

Tegelijkertijd zijn het hart, de nieren, het maag-darmstelsel en de ogen vaak betrokken, wat leidt tot een levensbedreigende multisysteemziekte met een enorme klinische variabiliteit en beloop, en overlijden gemiddeld binnen 10 jaar. De prevalentie van de ziekte is zeer variabel tussen endemische en niet-endemische landen en de wereldwijde prevalentie varieert van 5.526 tot 38.468. Het werkelijke aantal ATTRv's zou echter nog hoger kunnen zijn, gezien de ontbrekende diagnoses en presymptomatische dragers die regelmatig in elk centrum worden gevolgd. De afgelopen jaren werden gekenmerkt door een significante verandering in ziektemanagement als gevolg van een diepere kennis van de fenotype-genotype-correlaties en vooral door de beschikbaarheid van ziektemodificerende therapieën (DMT's). Dit verhoogt de behoefte aan betrouwbare biomarkers voor de ziekte, om de werkzaamheid van de farmacologische behandeling en de progressie van de ziekte te monitoren, maar ook om het begin van de ziekte te identificeren bij de presymptomatische dragers van pathogene varianten van het TTR-gen.

Hoewel er enorme vooruitgang is geboekt in de diagnostiek en behandeling van ATTRv, zijn de vorderingen in de identificatie van biomarkers die nuttig zijn voor het beoordelen van de ernst van de ziekte en de werkzaamheid van farmacologische benaderingen tot nu toe niet parallel hieraan geweest. Zodra de moleculaire diagnose is vastgesteld, worden ATTRv-patiënten in de klinische praktijk en in klinische onderzoeken geëvalueerd door middel van klinische schalen zoals het familiale amyloïde polyneuropathie (FAP)-stadiëringssysteem, de polyneuropathie-handicapscore (PND), de neuropathie-stoornisscore (NIS) en de subgroep, de NIS-score voor de onderste ledematen (NIS-LL) en de Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN) vragenlijst. Deze puur klinische schalen detecteren echter alleen een verandering wanneer patiënten al klinisch vooruitgang hebben geboekt. Het zou wenselijk zijn om uitkomstmaten te hebben om presymptomatische patiënten met een hoog risico op toekomstige klinische verslechtering effectief te kunnen behandelen.

Bovendien kan het onderzoeken van extraneurologische betrokkenheid bij ATTRv helpen bij het identificeren van biomarkers voor de ernst van de ziekte en licht werpen op nieuwe algemene en specifieke pathogenetische routes naast de reeds bekende. In deze context is neurofilament lichte keten (NfL), een neuronaal cytoplasmatisch eiwit dat sterk tot expressie komt in gemyeliniseerde axonen van groot kaliber, naar voren gekomen als een goede kandidaat als biomarker voor ziekten in ATTRv, wat een sleutelrol suggereert bij het monitoren van ziekteprogressie.

Huidbiopsie, die informatie geeft over somatische en autonome dunne vezels, lijkt een minimaal invasief onderzoek te zijn dat enkele jaren vóór het begin van de symptomen pathologische veranderingen kan onthullen. Skeletspieren kunnen secundair betrokken zijn bij ATTRv-amyloïdose, zoals reeds beschreven voor andere erfelijke neuropathieën. In deze context kan spier-MRI een nuttig hulpmiddel zijn om de progressie van de pathologie te evalueren.

Het hoofddoel van onze studie is de definitie en validatie van biomarkers voor de ernst van de ziekte bij symptomatische patiënten, die in staat zijn om de natuurlijke geschiedenis van de ziekte te beschrijven en om de werkzaamheid van medicamenteuze behandelingen die momenteel beschikbaar zijn of die in toekomstige klinische onderzoeken zullen worden geëvalueerd, te volgen. Tegelijkertijd streven de onderzoekers ernaar meetbare criteria te identificeren die het begin van de ziekte bij presymptomatische personen vroegtijdig kunnen identificeren. Ten slotte zullen de onderzoekers nieuwe potentieel pathogenetische mechanismen onderzoeken die verband houden met ATTRv, zoals mitochondriale disfunctie en de rol van ontsteking, om een ​​grondgedachte te identificeren voor toekomstige innovatieve therapeutische strategieën.