Изучение биомаркеров при наследственном транстиретиновом амилоидозе (ELBA)

Наследственный транстиретиновый амилоидоз представляет собой тяжелое и гетерогенное системное заболевание, обусловленное мутациями в гене транстиретина (TTR). Это аутосомно-доминантное нейрогенетическое заболевание характеризуется началом во взрослом возрасте с переменной пенетрантностью и внеклеточным отложением амилоида в различных органах с преимущественным поражением соматической и вегетативной периферической нервной системы (ПНС).

В то же время часто поражаются сердце, почки, желудочно-кишечная система и глаза, что приводит к опасному для жизни мультисистемному заболеванию с огромной клинической вариабельностью и течением и смертью в среднем в течение 10 лет. Распространенность заболевания сильно различается между эндемичными и неэндемичными странами, а глобальная распространенность колеблется от 5,526 до 38,468. Однако реальное количество ATTRv может быть даже выше, если учесть отсутствующие диагнозы и регулярное наблюдение за пресимптомными носителями в каждом центре. Последние несколько лет характеризовались значительными изменениями в лечении заболеваний благодаря более глубокому пониманию корреляций фенотип-генотип и, что наиболее важно, доступности терапии, модифицирующей болезнь (DMT). Это повышает потребность в надежных биомаркерах заболевания для мониторинга эффективности фармакологического лечения и прогрессирования заболевания, а также для выявления начала заболевания у досимптомных носителей патогенных вариантов гена TTR.

Хотя в диагностике и лечении ATTRv был достигнут огромный прогресс, достижения в идентификации биомаркеров, полезных для оценки тяжести заболевания и эффективности фармакологических подходов, до сих пор не были параллельны этому. После установления молекулярного диагноза пациентов с ATTRv оценивают в клинической практике и в клинических испытаниях по клиническим шкалам, таким как система стадирования семейной амилоидной полинейропатии (FAP), шкала инвалидности при полинейропатии (PND), шкала оценки нейропатии (NIS) и ее подмножество, оценка NIS-нижние конечности (NIS-LL) и Норфолкский опросник качества жизни при диабетической нейропатии (QoL-DN). Однако эти чисто клинические шкалы выявляют изменения только тогда, когда у пациентов уже наступило клиническое прогрессирование. Было бы желательно иметь показатели исхода для эффективного лечения пациентов в предсимптоматическом периоде с высоким риском клинического ухудшения в будущем.

Кроме того, исследование экстраневрологического участия в ATTRv может помочь идентифицировать биомаркеры тяжести заболевания и пролить свет на новые общие и специфические патогенетические пути помимо уже известных. В этом контексте легкая цепь нейрофиламента (NfL), нейрональный цитоплазматический белок, высоко экспрессируемый в миелинизированных аксонах большого калибра, стал хорошим кандидатом в качестве биомаркера заболевания в ATTRv, что предполагает ключевую роль в мониторинге прогрессирования заболевания.

Предоставляя информацию о соматических и вегетативных тонких волокнах, биопсия кожи представляется минимально инвазивным исследованием, способным выявить патологические изменения за несколько лет до появления симптомов. Скелетные мышцы могут быть вторично вовлечены в амилоидоз ATTRv, как уже описано для других наследственных невропатий. В этом контексте МРТ мышц может представлять собой полезный инструмент для оценки прогрессирования патологии.

Основной целью нашего исследования является определение и проверка биомаркеров тяжести заболевания у пациентов с симптомами, способных описать естественное течение заболевания и контролировать эффективность лекарственного лечения, доступного в настоящее время или подлежащего оценке в будущих клинических испытаниях. В то же время исследователи стремятся определить измеримые критерии, позволяющие на ранней стадии идентифицировать начало заболевания у предсимптомных субъектов. Наконец, исследователи изучат новые потенциально патогенетические механизмы, связанные с ATTRv, такие как митохондриальная дисфункция и роль воспаления, чтобы определить обоснование будущих инновационных терапевтических стратегий.