Utforska biomarkörer i ärftlig transtyretin amyloidos (ELBA)

Ärftlig transtyretin-amyloidos är ett allvarligt och heterogent systemiskt tillstånd på grund av mutationer i transtyretin-genen (TTR). Denna autosomalt dominanta neurogenetiska störning kännetecknas av en vuxen-debut med variabel penetrans och en extracellulär deposition av amyloid i olika organ med en utbredd involvering av det somatiska och autonoma perifera nervsystemet (PNS).

Samtidigt är hjärtat, njuren, mag-tarmsystemet och ögonen ofta involverade, vilket leder till en livshotande multisystemsjukdom med en enorm klinisk variation och förlopp, och död inom 10 år i genomsnitt. Prevalensen av sjukdomen varierar mycket mellan endemiska och icke-endemiska länder och den globala prevalensen varierar från 5,526 till 38,468. Det verkliga antalet ATTRv kan dock till och med vara högre, med tanke på de saknade diagnoserna och presymptomatiska bärare som regelbundet följs i varje center. De senaste åren har kännetecknats av en betydande förändring i sjukdomshanteringen på grund av en djupare kunskap om fenotyp-genotyp-korrelationerna och viktigast av allt på tillgängligheten av sjukdomsmodifierande terapier (DMT). Detta ökar behovet av tillförlitliga sjukdomsbiomarkörer, för att övervaka effektiviteten av den farmakologiska behandlingen och utvecklingen av sjukdomen men också för att identifiera sjukdomsdebut hos de presymptomatiska bärarna av TTR-genpatogena varianter.

Även om enorma framsteg har gjorts inom diagnostik och behandling av ATTRv, har framsteg i identifieringen av biomarkörer som är användbara för att bedöma sjukdomens svårighetsgrad och effektiviteten av farmakologiska metoder inte varit parallella med detta hittills. När en molekylär diagnos har fastställts utvärderas ATTRv-patienter i klinisk praxis och i kliniska prövningar genom kliniska skalor såsom familial amyloid polyneuropati (FAP) stadiesystem, polyneuropathy disability (PND) poäng, neuropati impairment Score (NIS) och dess delmängd, NIS-nedre extremiteter (NIS-LL) poäng och Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN) frågeformuläret. Dessa rent kliniska skalor upptäcker dock en förändring endast när patienter redan har utvecklats kliniskt. Det skulle vara önskvärt med utfallsmått för att effektivt kunna behandla presymptomatiska patienter med hög risk för framtida klinisk försämring.

Vidare kan undersökning av extraneurologisk involvering i ATTRv hjälpa till att identifiera biomarkörer för sjukdomens svårighetsgrad och belysa nya allmänna och specifika patogenetiska vägar förutom de som redan är kända. I detta sammanhang har neurofilament light chain (NfL), ett neuronalt cytoplasmatiskt protein som är starkt uttryckt i myelinerade axoner av stor kaliber, dykt upp som en bra kandidat som en sjukdomsbiomarkör i ATTRv, vilket tyder på en nyckelroll i att övervaka sjukdomsprogression.

Hudbiopsi ger information om somatiska och autonoma småfibrer och verkar vara en minimalt invasiv undersökning som kan avslöja patologiska förändringar flera år innan symtomen börjar. Skelettmuskulaturen kan vara sekundärt involverad i ATTRv amyloidos, som redan beskrivits för andra ärftliga neuropatier. I detta sammanhang kan muskel-MR representera ett användbart verktyg för att utvärdera utvecklingen av patologin.

Huvudsyftet med vår studie är definitionen och valideringen av biomarkörer för sjukdomens svårighetsgrad hos symtomatiska patienter, som kan beskriva sjukdomens naturliga historia och att övervaka effekten av läkemedelsbehandlingar som för närvarande finns tillgängliga eller som ska utvärderas i framtida kliniska prövningar. Samtidigt strävar forskarna efter att identifiera mätbara kriterier som kan tidigt identifiera sjukdomsdebut hos presymptomatiska försökspersoner. Slutligen kommer utredarna att utforska nya potentiellt patogenetiska mekanismer förknippade med ATTRv, såsom mitokondriell dysfunktion och inflammationens roll för att identifiera ett skäl för framtida innovativa terapeutiska strategier.