Esplorando i biomarcatori nell'amiloidosi ereditaria da transtiretina (ELBA)

L'amiloidosi ereditaria da transtiretina è una condizione sistemica grave ed eterogenea dovuta a mutazioni nel gene della transtiretina (TTR). Questa malattia neurogenetica autosomica dominante è caratterizzata da un esordio in età adulta con penetranza variabile e un deposito extracellulare di amiloide in diversi organi con un coinvolgimento prevalente del sistema nervoso periferico somatico e autonomo (SNP).

Allo stesso tempo, il cuore, il rene, il sistema gastro-intestinale e gli occhi sono frequentemente coinvolti, portando a una malattia multisistemica potenzialmente letale con un'enorme variabilità clinica e decorso e morte in media entro 10 anni. La prevalenza della malattia è molto variabile tra paesi endemici e non endemici e la prevalenza globale varia da 5.526 a 38.468. Tuttavia, i numeri reali di ATTRv potrebbero essere anche più alti, considerando le diagnosi mancanti ei portatori presintomatici regolarmente seguiti in ogni centro. Gli ultimi anni sono stati caratterizzati da un cambiamento significativo nella gestione della malattia dovuto a una più profonda conoscenza delle correlazioni fenotipo-genotipo e soprattutto alla disponibilità di terapie modificanti la malattia (DMT). Ciò solleva la necessità di biomarcatori di malattia affidabili, al fine di monitorare l'efficacia del trattamento farmacologico e la progressione della malattia, ma anche per identificare l'insorgenza della malattia nei portatori presintomatici delle varianti patogene del gene TTR.

Sebbene siano stati compiuti enormi progressi nella diagnostica e nel trattamento dell'ATTRv, i progressi nell'identificazione di biomarcatori utili per valutare la gravità della malattia e l'efficacia degli approcci farmacologici non sono stati finora paralleli a questo. Una volta stabilita la diagnosi molecolare, i pazienti ATTRv vengono valutati nella pratica clinica e negli studi clinici attraverso scale cliniche come il sistema di stadiazione della polineuropatia amiloide familiare (FAP), il punteggio della disabilità della polineuropatia (PND), il punteggio del deterioramento della neuropatia (NIS) e il suo sottoinsieme, il punteggio NIS-arti inferiori (NIS-LL) e il questionario Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN). Tuttavia, queste scale puramente cliniche rilevano un cambiamento solo quando i pazienti sono già progrediti clinicamente. Sarebbe auspicabile disporre di misure di esito per trattare efficacemente i pazienti presintomatici con un alto rischio di futuro peggioramento clinico.

Inoltre, lo studio del coinvolgimento extraneurologico in ATTRv può aiutare a identificare biomarcatori di gravità della malattia e far luce su nuovi percorsi patogenetici generali e specifici oltre a quelli già noti. In questo contesto, la catena leggera del neurofilamento (NfL), una proteina citoplasmatica neuronale altamente espressa in assoni mielinizzati di grosso calibro, è emersa come un buon candidato come biomarcatore di malattia in ATTRv, suggerendo un ruolo chiave nel monitoraggio della progressione della malattia.

Fornendo informazioni sulle piccole fibre somatiche e autonomiche, la biopsia cutanea sembra essere un esame minimamente invasivo in grado di rivelare cambiamenti patologici diversi anni prima dell'insorgenza dei sintomi. Il muscolo scheletrico può essere coinvolto secondariamente nell'amiloidosi ATTRv, come già descritto per altre neuropatie ereditarie. In questo contesto, la RM muscolare può rappresentare un utile strumento per valutare la progressione della patologia.

Lo scopo principale del nostro studio è la definizione e la validazione di biomarcatori di gravità della malattia in pazienti sintomatici, in grado di descrivere la storia naturale della malattia e di monitorare l'efficacia dei trattamenti farmacologici attualmente disponibili o da valutare in futuri studi clinici. Allo stesso tempo, i ricercatori mirano a identificare criteri misurabili in grado di identificare precocemente l'insorgenza della malattia in soggetti presintomatici. Infine, i ricercatori esploreranno nuovi meccanismi potenzialmente patogenetici associati all'ATTRv, come la disfunzione mitocondriale e il ruolo dell'infiammazione, al fine di identificare una logica per future strategie terapeutiche innovative.