Badanie biomarkerów w dziedzicznej amyloidozie transtyretynowej (ELBA)

Dziedziczna amyloidoza transtyretynowa jest ciężką i niejednorodną chorobą ogólnoustrojową spowodowaną mutacjami w genie transtyretyny (TTR). To autosomalnie dominujące zaburzenie neurogenetyczne charakteryzuje się początkiem w wieku dorosłym ze zmienną penetracją i pozakomórkowym odkładaniem się amyloidu w różnych narządach z dominującym zajęciem somatycznego i autonomicznego obwodowego układu nerwowego (PNS).

Jednocześnie często zajęte są serce, nerki, układ pokarmowy i oczy, co prowadzi do zagrażającej życiu choroby wieloukładowej o ogromnej zmienności klinicznej i przebiegu oraz śmierci średnio w ciągu 10 lat. Częstość występowania choroby jest bardzo zróżnicowana między krajami endemicznymi i nieendemicznymi, a globalna częstość występowania waha się od 5,526 do 38,468. Jednak rzeczywiste liczby ATTRv mogą być nawet wyższe, biorąc pod uwagę brakujące diagnozy i regularną obserwację nosicieli przedobjawowych w każdym ośrodku. Ostatnie kilka lat charakteryzowało się znaczącą zmianą w leczeniu chorób ze względu na głębszą wiedzę na temat korelacji fenotyp-genotyp, a przede wszystkim dostępność terapii modyfikujących przebieg choroby (DMT). Rodzi to zapotrzebowanie na wiarygodne biomarkery chorobowe do monitorowania skuteczności leczenia farmakologicznego i progresji choroby, ale także do identyfikacji początku choroby u przedobjawowych nosicieli patogennych wariantów genu TTR.

Chociaż poczyniono ogromne postępy w diagnostyce i leczeniu ATTRv, postęp w identyfikacji biomarkerów przydatnych do oceny ciężkości choroby i skuteczności podejść farmakologicznych nie był jak dotąd równoległy. Po ustaleniu diagnozy molekularnej, pacjenci z ATTRv są oceniani w praktyce klinicznej i badaniach klinicznych za pomocą skal klinicznych, takich jak system stopniowania rodzinnej polineuropatii amyloidowej (FAP), punktacja niesprawności polineuropatii (PND), punktacja upośledzenia neuropatii (NIS) i jego podzbiór, wynik NIS-dolne kończyny (NIS-LL) oraz kwestionariusz Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN). Jednak te czysto kliniczne skale wykrywają zmianę tylko wtedy, gdy u pacjentów nastąpił już kliniczny postęp. Pożądane byłoby posiadanie miar wyników w celu skutecznego leczenia pacjentów przedobjawowych z wysokim ryzykiem przyszłego pogorszenia stanu klinicznego.

Co więcej, badanie pozaneurologicznego zaangażowania w ATTRv może pomóc w identyfikacji biomarkerów ciężkości choroby i rzucić światło na nowe ogólne i specyficzne szlaki patogenetyczne oprócz tych już znanych. W tym kontekście łańcuch lekki neurofilamentu (NfL), neuronalne białko cytoplazmatyczne o wysokiej ekspresji w mielinowanych aksonach dużego kalibru, okazał się dobrym kandydatem na biomarker choroby w ATTRv, co sugeruje kluczową rolę w monitorowaniu postępu choroby.

Dostarczając informacji na temat małych włókien somatycznych i autonomicznych, biopsja skóry wydaje się małoinwazyjnym badaniem, które może ujawnić zmiany patologiczne na kilka lat przed wystąpieniem objawów. Mięśnie szkieletowe mogą być wtórnie zaangażowane w amyloidozę ATTRv, jak już opisano dla innych dziedzicznych neuropatii. W tym kontekście MRI mięśni może stanowić przydatne narzędzie do oceny postępu patologii.

Głównym celem naszego badania jest zdefiniowanie i walidacja biomarkerów ciężkości choroby u pacjentów z objawami, zdolnych do opisania naturalnej historii choroby i monitorowania skuteczności terapii lekowych dostępnych obecnie lub do oceny w przyszłych badaniach klinicznych. Jednocześnie badacze dążą do zidentyfikowania mierzalnych kryteriów umożliwiających wczesną identyfikację początku choroby u osób przedobjawowych. Na koniec badacze zbadają nowe potencjalnie patogenetyczne mechanizmy związane z ATTRv, takie jak dysfunkcja mitochondriów i rola stanu zapalnego, aby zidentyfikować uzasadnienie dla przyszłych innowacyjnych strategii terapeutycznych.