Erforschung von Biomarkern bei hereditärer Transthyretin-Amyloidose (ELBA)

Die hereditäre Transthyretin-Amyloidose ist eine schwere und heterogene systemische Erkrankung, die auf Mutationen im Transthyretin-Gen (TTR) zurückzuführen ist. Diese autosomal-dominant vererbte neurogene Störung ist durch einen erst im Erwachsenenalter auftretenden Zustand mit variabler Penetranz und einer extrazellulären Ablagerung von Amyloid in verschiedenen Organen gekennzeichnet, wobei das somatische und autonome periphere Nervensystem (PNS) überwiegend betroffen ist.

Gleichzeitig sind häufig das Herz, die Niere, das Magen-Darm-System und die Augen betroffen, was zu einer lebensbedrohlichen Multisystemerkrankung mit großer klinischer Variabilität und Verlauf und Tod innerhalb von durchschnittlich 10 Jahren führt. Die Prävalenz der Krankheit ist zwischen endemischen und nicht-endemischen Ländern sehr unterschiedlich und die weltweite Prävalenz liegt zwischen 5.526 und 38.468. Allerdings könnte die tatsächliche Zahl der ATTRv sogar noch höher liegen, wenn man die fehlenden Diagnosen und präsymptomatischen Träger bedenkt, die in jedem Zentrum regelmäßig beobachtet werden. Die letzten Jahre waren durch einen deutlichen Wandel im Krankheitsmanagement gekennzeichnet, der auf ein tieferes Wissen über die Phänotyp-Genotyp-Korrelationen und vor allem auf die Verfügbarkeit krankheitsmodifizierender Therapien (DMTs) zurückzuführen ist. Dies erhöht den Bedarf an zuverlässigen Krankheitsbiomarkern, um die Wirksamkeit der pharmakologischen Behandlung und das Fortschreiten der Krankheit zu überwachen, aber auch um den Krankheitsausbruch bei präsymptomatischen Trägern pathogener Varianten des TTR-Gens zu identifizieren.

Während in der Diagnostik und Behandlung von ATTRv enorme Fortschritte erzielt wurden, gab es bislang keine vergleichbaren Fortschritte bei der Identifizierung von Biomarkern, die zur Beurteilung der Schwere der Erkrankung und der Wirksamkeit pharmakologischer Ansätze nützlich sind. Sobald die molekulare Diagnose erstellt wurde, werden ATTRv-Patienten in der klinischen Praxis und in klinischen Studien anhand klinischer Skalen wie dem Staging-System der familiären Amyloid-Polyneuropathie (FAP), dem Polyneuropathie-Behinderungs-Score (PND), dem Neuropathie-Beeinträchtigungs-Score (NIS) usw. bewertet Untergruppe, der NIS-Score für untere Gliedmaßen (NIS-LL) und der Norfolk-Fragebogen zur Lebensqualität bei diabetischer Neuropathie (QoL-DN). Allerdings erkennen diese rein klinischen Skalen eine Veränderung erst, wenn die Patienten bereits klinische Fortschritte gemacht haben. Es wäre wünschenswert, über Ergebnismessungen zu verfügen, um präsymptomatische Patienten mit einem hohen Risiko einer künftigen klinischen Verschlechterung effektiv behandeln zu können.

Darüber hinaus kann die Untersuchung der extraneurologischen Beteiligung an ATTRv dabei helfen, Biomarker für den Schweregrad der Erkrankung zu identifizieren und Aufschluss über neue allgemeine und spezifische pathogenetische Pfade zusätzlich zu den bereits bekannten zu geben. In diesem Zusammenhang hat sich die Neurofilament-Leichtkette (NfL), ein neuronales zytoplasmatisches Protein, das in großkalibrigen myelinisierten Axonen stark exprimiert wird, als guter Kandidat als Krankheitsbiomarker bei ATTRv herausgestellt, was auf eine Schlüsselrolle bei der Überwachung des Krankheitsverlaufs schließen lässt.

Die Hautbiopsie liefert Informationen über somatische und autonome kleine Fasern und scheint eine minimalinvasive Untersuchung zu sein, mit der pathologische Veränderungen mehrere Jahre vor dem Auftreten der Symptome aufgedeckt werden können. Skelettmuskeln können sekundär an der ATTRv-Amyloidose beteiligt sein, wie bereits für andere erbliche Neuropathien beschrieben. In diesem Zusammenhang kann die Muskel-MRT ein nützliches Instrument zur Beurteilung des Krankheitsverlaufs darstellen.

Der Hauptzweck unserer Studie ist die Definition und Validierung von Biomarkern für den Schweregrad der Erkrankung bei symptomatischen Patienten, die in der Lage sind, den natürlichen Krankheitsverlauf zu beschreiben und die Wirksamkeit derzeit verfügbarer oder in zukünftigen klinischen Studien evaluierter medikamentöser Behandlungen zu überwachen. Gleichzeitig wollen die Forscher messbare Kriterien identifizieren, mit denen der Krankheitsausbruch bei präsymptomatischen Probanden frühzeitig erkannt werden kann. Schließlich werden die Forscher neue potenziell pathogenetische Mechanismen im Zusammenhang mit ATTRv untersuchen, wie z. B. mitochondriale Dysfunktion und die Rolle von Entzündungen, um eine Begründung für zukünftige innovative Therapiestrategien zu finden.