Udforskning af biomarkører i arvelig transthyretin amyloidose (ELBA)

Arvelig transthyretin-amyloidose er en alvorlig og heterogen systemisk tilstand på grund af mutationer i transthyretin-genet (TTR). Denne autosomal-dominante neurogenetiske lidelse er karakteriseret ved en voksendebut med variabel penetrans og en ekstracellulær aflejring af amyloid i forskellige organer med en udbredt involvering af det somatiske og autonome perifere nervesystem (PNS).

Samtidig er hjertet, nyren, mave-tarmsystemet og øjnene ofte involveret, hvilket fører til en livstruende multisystemsygdom med en enorm klinisk variabilitet og forløb og død inden for 10 år i gennemsnit. Forekomsten af ​​sygdommen varierer meget mellem endemiske og ikke-endemiske lande, og den globale prævalens varierer fra 5.526 til 38.468. Men det reelle antal af ATTRv kunne endda være højere i betragtning af de manglende diagnoser og præsymptomatiske bærere, der regelmæssigt følges i hvert center. De sidste par år har været præget af en betydelig ændring i sygdomshåndtering på grund af en dybere viden om fænotype-genotype-korrelationerne og vigtigst af alt tilgængeligheden af ​​sygdomsmodificerende terapier (DMT'er). Dette øger behovet for pålidelige sygdomsbiomarkører for at overvåge effektiviteten af ​​den farmakologiske behandling og udviklingen af ​​sygdommen, men også for at identificere sygdomsdebut i de præsymptomatiske bærere af TTR-genpatogene varianter.

Mens der er gjort enorme fremskridt inden for diagnostik og behandling i ATTRv, har fremskridt inden for identifikation af biomarkører, der er nyttige til vurdering af sygdommens sværhedsgrad og effektiviteten af ​​farmakologiske tilgange, ikke været parallelle med dette hidtil. Når en molekylær diagnose er blevet etableret, evalueres ATTRv-patienter i klinisk praksis og i kliniske forsøg gennem kliniske skalaer som f.eks. Familial Amyloid Polyneuropathy (FAP) stadiesystem, Polyneuropathy Disability (PND) scoren, Neuropathy Impairment Score (NIS) og dens undergruppe, NIS-nedre lemmer (NIS-LL) score og Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN) spørgeskema. Disse rent kliniske skalaer registrerer dog kun en ændring, når patienterne allerede har udviklet sig klinisk. Det ville være ønskeligt at have resultatmål for effektivt at behandle præsymptomatiske patienter med høj risiko for fremtidig klinisk forværring.

Desuden kan undersøgelse af ekstraneurologisk involvering i ATTRv hjælpe med at identificere sygdomssværhedsgradsbiomarkører og kaste lys over nye generelle og specifikke patogenetiske veje ud over dem, der allerede er kendt. I denne sammenhæng er neurofilament let kæde (NfL), et neuronalt cytoplasmatisk protein stærkt udtrykt i myelinerede axoner med stor kaliber, dukket op som en god kandidat som en sygdomsbiomarkør i ATTRv, hvilket tyder på en nøglerolle i overvågning af sygdomsprogression.

Hudbiopsi giver information om somatiske og autonome småfibre og ser ud til at være en minimalt invasiv undersøgelse, der kan afsløre patologiske ændringer flere år før symptomernes begyndelse. Skeletmuskulatur kan være sekundært involveret i ATTRv amyloidose, som allerede beskrevet for andre arvelige neuropatier. I denne sammenhæng kan muskel-MR repræsentere et nyttigt værktøj til at evaluere udviklingen af ​​patologien.

Hovedformålet med vores undersøgelse er definition og validering af biomarkører for sygdomssværhedsgrad hos symptomatiske patienter, i stand til at beskrive sygdommens naturlige historie og til at overvåge effektiviteten af ​​lægemiddelbehandlinger, der er tilgængelige i øjeblikket, eller som skal evalueres i fremtidige kliniske forsøg. Samtidig sigter efterforskerne på at identificere målbare kriterier, der er i stand til tidligt at identificere sygdomsdebut hos præsymptomatiske forsøgspersoner. Til sidst vil efterforskerne udforske nye potentielt patogenetiske mekanismer forbundet med ATTRv, såsom mitokondriel dysfunktion og betændelsesrollen for at identificere et rationale for fremtidige innovative terapeutiske strategier.