Zkoumání biomarkerů u hereditární transtyretinové amyloidózy (ELBA)

Hereditární transtyretinová amyloidóza je závažné a heterogenní systémové onemocnění způsobené mutacemi v genu pro transtyretin (TTR). Tato autosomálně dominantní neurogenetická porucha je charakterizována nástupem v dospělosti s proměnlivou penetrancí a extracelulárním ukládáním amyloidu v různých orgánech s převládajícím postižením somatického a autonomního periferního nervového systému (PNS).

Zároveň je často postiženo srdce, ledviny, gastrointestinální systém a oči, což vede k život ohrožujícímu multisystémovému onemocnění s obrovskou klinickou variabilitou a průběhem a úmrtím v průměru do 10 let. Prevalence onemocnění je velmi variabilní mezi endemickými a neendemickými zeměmi a globální prevalence se pohybuje od 5 526 do 38 468. Reálné počty ATTRv by však mohly být ještě vyšší, vezmeme-li v úvahu chybějící diagnózy a presymptomatické nosiče pravidelně sledované v každém centru. Posledních několik let bylo charakterizováno významnou změnou v managementu onemocnění díky hlubší znalosti korelací fenotyp-genotyp a především dostupnosti terapií modifikujících onemocnění (DMT). To vyvolává potřebu spolehlivých biomarkerů onemocnění, aby bylo možné sledovat účinnost farmakologické léčby a progresi onemocnění, ale také identifikovat začátek onemocnění u presymptomatických nosičů patogenních variant genu TTR.

Zatímco v diagnostice a léčbě u ATTRv bylo dosaženo obrovského pokroku, pokroky v identifikaci biomarkerů užitečných pro hodnocení závažnosti onemocnění a účinnosti farmakologických přístupů s tím dosud nebyly paralelní. Po stanovení molekulární diagnózy jsou pacienti s ATTRv hodnoceni v klinické praxi a v klinických studiích prostřednictvím klinických škál, jako je stagingový systém familiární amyloidní polyneuropatie (FAP), skóre postižení polyneuropatie (PND), skóre postižení neuropatie (NIS) a jeho podskupina, skóre NIS-dolní končetiny (NIS-LL) a dotazník Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN). Tyto čistě klinické škály však detekují změnu pouze tehdy, když pacienti již klinicky pokročili. Bylo by žádoucí mít výsledná opatření, aby bylo možné účinně léčit presymptomatické pacienty s vysokým rizikem budoucího klinického zhoršení.

Kromě toho může vyšetřování extraneurologického zapojení do ATTRv pomoci identifikovat biomarkery závažnosti onemocnění a vrhnout světlo na nové obecné a specifické patogenetické dráhy kromě těch, které jsou již známy. V této souvislosti se lehký řetězec neurofilamentů (NfL), neuronální cytoplazmatický protein vysoce exprimovaný v myelinizovaných axonech velkého kalibru, ukázal jako dobrý kandidát jako biomarker onemocnění v ATTRv, což naznačuje klíčovou roli při monitorování progrese onemocnění.

Vzhledem k tomu, že kožní biopsie poskytuje informace o somatických a autonomních malých vláknech, jeví se jako minimálně invazivní vyšetření schopné odhalit patologické změny několik let před nástupem příznaků. Kosterní sval může být sekundárně zapojen do ATTRv amyloidózy, jak již bylo popsáno u jiných dědičných neuropatií. V tomto kontextu může svalová MRI představovat užitečný nástroj pro hodnocení progrese patologie.

Hlavním účelem naší studie je definice a validace biomarkerů závažnosti onemocnění u symptomatických pacientů, schopných popsat přirozenou historii onemocnění a monitorovat účinnost medikamentózní léčby, která je v současné době k dispozici nebo která bude hodnocena v budoucích klinických studiích. Současně se výzkumníci zaměřují na identifikaci měřitelných kritérií schopných včasně identifikovat nástup onemocnění u presymptomatických subjektů. Nakonec výzkumníci prozkoumají nové potenciálně patogenetické mechanismy spojené s ATTRv, jako je mitochondriální dysfunkce a role zánětu, aby identifikovali zdůvodnění pro budoucí inovativní terapeutické strategie.