Explorando biomarcadores na amiloidose hereditária por transtirretina (ELBA)

A amiloidose hereditária por transtirretina é uma condição sistêmica grave e heterogênea devido a mutações no gene da transtirretina (TTR). Esta desordem neurogenética autossômica dominante é caracterizada por um início na idade adulta com penetrância variável e uma deposição extracelular de amiloide em diferentes órgãos com um envolvimento prevalente do sistema nervoso periférico (SNP) somático e autônomo.

Ao mesmo tempo, o coração, o rim, o sistema gastrointestinal e os olhos são freqüentemente envolvidos, levando a uma doença multissistêmica com risco de vida, com uma enorme variabilidade clínica e curso, e morte em 10 anos em média. A prevalência da doença é altamente variável entre países endêmicos e não endêmicos e a prevalência global varia de 5.526 a 38.468. No entanto, os números reais de ATTRv podem ser ainda superiores, tendo em conta os diagnósticos em falta e os portadores pré-sintomáticos acompanhados regularmente em cada centro. Os últimos anos foram caracterizados por uma mudança significativa no manejo da doença devido a um conhecimento mais profundo das correlações fenótipo-genótipo e, mais importante, à disponibilidade de terapias modificadoras da doença (DMTs). Isso aumenta a necessidade de biomarcadores confiáveis ​​da doença, a fim de monitorar a eficácia do tratamento farmacológico e a progressão da doença, mas também para identificar o início da doença nos portadores pré-sintomáticos de variantes patogênicas do gene TTR.

Embora um enorme progresso tenha sido feito no diagnóstico e tratamento do ATTRv, os avanços na identificação de biomarcadores úteis para avaliar a gravidade da doença e a eficácia das abordagens farmacológicas não foram paralelos a isso até agora. Uma vez estabelecido o diagnóstico molecular, os pacientes com ATTRv são avaliados na prática clínica e em ensaios clínicos por meio de escalas como o sistema de estadiamento da Polineuropatia Amiloidótica Familiar (FAP), o escore de Incapacidade de Polineuropatia (PND), o Escore de Comprometimento da Neuropatia (NIS) e seus subconjunto, o escore NIS-membros inferiores (NIS-LL) e o questionário Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN). No entanto, essas escalas puramente clínicas detectam uma alteração apenas quando os pacientes já progrediram clinicamente. Seria desejável ter medidas de resultados para tratar efetivamente pacientes pré-sintomáticos com alto risco de piora clínica futura.

Além disso, investigar o envolvimento extraneurológico no ATTRv pode ajudar a identificar biomarcadores de gravidade da doença e lançar luz sobre novas vias patogenéticas gerais e específicas além das já conhecidas. Nesse contexto, a cadeia leve de neurofilamento (NfL), uma proteína citoplasmática neuronal altamente expressa em axônios mielinizados de grande calibre, surgiu como um bom candidato como biomarcador de doença no ATTRv, sugerindo um papel fundamental no monitoramento da progressão da doença.

Fornecendo informações sobre pequenas fibras somáticas e autonômicas, a biópsia de pele parece ser um exame minimamente invasivo capaz de revelar alterações patológicas vários anos antes do início dos sintomas. O músculo esquelético pode estar secundariamente envolvido na amiloidose ATTRv, como já descrito para outras neuropatias hereditárias. Nesse contexto, a ressonância magnética muscular pode representar uma ferramenta útil para avaliar a progressão da patologia.

O objetivo principal do nosso estudo é a definição e validação de biomarcadores de gravidade da doença em pacientes sintomáticos, capazes de descrever a história natural da doença e monitorar a eficácia dos tratamentos medicamentosos atualmente disponíveis ou a serem avaliados em futuros ensaios clínicos. Ao mesmo tempo, os investigadores pretendem identificar critérios mensuráveis ​​capazes de identificar precocemente o início da doença em indivíduos pré-sintomáticos. Por fim, os investigadores explorarão novos mecanismos potencialmente patogenéticos associados ao ATTRv, como a disfunção mitocondrial e o papel da inflamação, a fim de identificar uma justificativa para futuras estratégias terapêuticas inovadoras.