Exploration de biomarqueurs dans l'amylose héréditaire à transthyrétine (ELBA)

L'amylose héréditaire à transthyrétine est une affection systémique grave et hétérogène due à des mutations du gène de la transthyrétine (TTR). Cette maladie neurogénétique autosomique dominante se caractérise par un début à l'âge adulte avec une pénétrance variable et un dépôt extracellulaire d'amyloïde dans différents organes avec une atteinte prédominante du système nerveux périphérique (SNP) somatique et autonome.

Dans le même temps, le cœur, les reins, le système gastro-intestinal et les yeux sont fréquemment impliqués, entraînant une maladie multisystémique menaçant le pronostic vital avec une variabilité clinique et une évolution importantes, et la mort dans les 10 ans en moyenne. La prévalence de la maladie est très variable entre les pays endémiques et non endémiques et la prévalence mondiale varie de 5.526 à 38.468. Cependant, les nombres réels d'ATTRv pourraient même être plus élevés, compte tenu des diagnostics manquants et des porteurs pré-symptomatiques régulièrement suivis dans chaque centre. Les dernières années ont été caractérisées par un changement significatif dans la gestion de la maladie en raison d'une connaissance plus approfondie des corrélations phénotype-génotype et surtout de la disponibilité des thérapies modificatrices de la maladie (DMT). Cela soulève le besoin de biomarqueurs fiables de la maladie, afin de suivre l'efficacité du traitement pharmacologique et la progression de la maladie mais aussi d'identifier l'apparition de la maladie chez les porteurs présymptomatiques des variants pathogènes du gène TTR.

Alors que d'énormes progrès ont été réalisés dans le diagnostic et le traitement de l'ATTRv, les progrès dans l'identification de biomarqueurs utiles pour évaluer la gravité de la maladie et l'efficacité des approches pharmacologiques n'ont pas été parallèles jusqu'à présent. Une fois le diagnostic moléculaire établi, les patients ATTRv sont évalués en pratique clinique et dans le cadre d'essais cliniques à l'aide d'échelles cliniques telles que le système de stadification de la polyneuropathie amyloïde familiale (FAP), le score d'incapacité de la polyneuropathie (PND), le score de déficience neuropathique (NIS) et son sous-ensemble, le score NIS-membres inférieurs (NIS-LL) et le questionnaire Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN). Cependant, ces échelles purement cliniques ne détectent un changement que lorsque les patients ont déjà progressé cliniquement. Il serait souhaitable de disposer de mesures de résultats afin de traiter efficacement les patients présymptomatiques présentant un risque élevé d'aggravation clinique future.

De plus, l'étude de l'implication extraneurologique dans l'ATTRv peut aider à identifier les biomarqueurs de gravité de la maladie et à faire la lumière sur de nouvelles voies pathogéniques générales et spécifiques en plus de celles déjà connues. Dans ce contexte, la chaîne légère des neurofilaments (NfL), une protéine cytoplasmique neuronale fortement exprimée dans les axones myélinisés de gros calibre, est apparue comme un bon candidat comme biomarqueur de la maladie dans l'ATTRv, suggérant un rôle clé dans le suivi de la progression de la maladie.

Fournissant des informations sur les petites fibres somatiques et autonomes, la biopsie cutanée apparaît comme un examen peu invasif capable de révéler des modifications pathologiques plusieurs années avant l'apparition des symptômes. Le muscle squelettique peut être secondairement impliqué dans l'amylose ATTRv, comme déjà décrit pour d'autres neuropathies héréditaires. Dans ce contexte, l'IRM musculaire peut représenter un outil utile pour évaluer la progression de la pathologie.

L'objectif principal de notre étude est la définition et la validation de biomarqueurs de sévérité de la maladie chez les patients symptomatiques, capables de décrire l'histoire naturelle de la maladie et de suivre l'efficacité des traitements médicamenteux actuellement disponibles ou à évaluer dans de futurs essais cliniques. Dans le même temps, les chercheurs visent à identifier des critères mesurables capables d'identifier précocement l'apparition de la maladie chez les sujets présymptomatiques. Enfin, les chercheurs exploreront de nouveaux mécanismes potentiellement pathogéniques associés à l'ATTRv, tels que le dysfonctionnement mitochondrial et le rôle de l'inflammation afin d'identifier une logique pour de futures stratégies thérapeutiques innovantes.