Biomarkerek feltárása örökletes transztiretin amiloidózisban (ELBA)

Az örökletes transztiretin amiloidózis súlyos és heterogén szisztémás állapot a transztiretin (TTR) gén mutációi miatt. Ezt az autoszomális-domináns neurogenetikai rendellenességet felnőttkorban kialakuló változó penetranciával és az amiloid extracelluláris lerakódásával a különböző szervekben, a szomatikus és autonóm perifériás idegrendszer (PNS) jellemző érintettsége jellemzi.

Ugyanakkor a szív, a vese, a gyomor-bélrendszer és a szemek gyakran érintettek, ami egy életveszélyes, több rendszerű betegséghez vezet, amelynek klinikai változatossága és lefolyása óriási, és átlagosan 10 éven belül elhalálozik. A betegség prevalenciája nagymértékben változó az endémiás és a nem endémiás országok között, és a globális prevalencia 5526 és 38468 között mozog. Az ATTRv valós száma azonban még magasabb is lehet, figyelembe véve a hiányzó diagnózisokat és a tünet előtti hordozókat, amelyeket rendszeresen követnek az egyes központokban. Az elmúlt néhány évet jelentős változás jellemezte a betegségkezelésben a fenotípus-genotípus összefüggések mélyebb megismerése és legfőképpen a betegségmódosító terápiák (DMT) elérhetősége miatt. Ez felveti a megbízható betegségbiomarkerek szükségességét a gyógyszeres kezelés hatékonyságának és a betegség progressziójának nyomon követésére, valamint a betegség kezdetének azonosítására a TTR gén patogén variánsainak tünetmentes hordozóiban.

Míg az ATTRv diagnosztikájában és kezelésében óriási előrelépés történt, a betegség súlyosságának felmérésére alkalmas biomarkerek azonosítása és a farmakológiai megközelítések hatékonysága terén tett előrelépés ez idáig nem volt párhuzamos ezzel. A molekuláris diagnózis felállítása után az ATTRv-betegeket a klinikai gyakorlatban és a klinikai vizsgálatok során olyan klinikai skálák segítségével értékelik, mint a családi amiloid polineuropathia (FAP) stádiumrendszer, a polineuropathia fogyatékosság (PND), a neuropathia károsodás pontszáma (NIS) és annak alcsoport, a NIS-alsó végtagok (NIS-LL) pontszáma és a Norfolk Életminőség-Diabetikus neuropátia (QoL-DN) kérdőív. Ezek a tisztán klinikai skálák azonban csak akkor észlelnek változást, ha a betegek klinikailag már előrehaladtak. Kívánatos lenne a kimenetel mérése a tünetmentes betegek hatékony kezelése érdekében, akiknél nagy a kockázata a jövőbeni klinikai rosszabbodásnak.

Ezenkívül az ATTRv-ben való extraneurológiai érintettség vizsgálata segíthet a betegség súlyossági biomarkereinek azonosításában, és rávilágíthat a már ismertek mellett új általános és specifikus patogenetikai utakra. Ebben az összefüggésben a neurofilament könnyű lánc (NfL), egy neuronális citoplazmatikus fehérje, amely nagy kaliberű, mielinizált axonokban erősen expresszálódik, jó jelöltként jelent meg az ATTRv betegség biomarkereként, ami arra utal, hogy kulcsszerepet játszik a betegség progressziójának nyomon követésében.

A szomatikus és autonóm kis rostokról információt nyújtó bőrbiopszia minimálisan invazív vizsgálatnak tűnik, amely több évvel a tünetek megjelenése előtt képes feltárni a kóros elváltozásokat. A vázizom másodlagosan részt vehet az ATTRv amiloidózisban, amint azt más öröklött neuropátiák esetében már leírtuk. Ebben az összefüggésben az izom-MRI hasznos eszköz lehet a patológia progressziójának értékelésére.

Vizsgálatunk fő célja a betegség súlyossági biomarkereinek meghatározása és validálása tüneti betegeknél, amelyek képesek leírni a betegség természetes történetét, és nyomon követni a jelenleg elérhető vagy a jövőbeni klinikai vizsgálatok során értékelendő gyógyszeres kezelések hatékonyságát. Ugyanakkor a kutatók célja olyan mérhető kritériumok azonosítása, amelyek alkalmasak a betegség korai felismerésére a tünetmentes alanyoknál. Végül a kutatók az ATTRv-vel kapcsolatos új, potenciálisan patogenetikai mechanizmusokat vizsgálják meg, mint például a mitokondriális diszfunkció és a gyulladás szerepe, hogy azonosítsák a jövőbeli innovatív terápiás stratégiák indokait.