Exploración de biomarcadores en la amiloidosis por transtiretina hereditaria (ELBA)

La amiloidosis hereditaria por transtiretina es una afección sistémica grave y heterogénea debida a mutaciones en el gen de la transtiretina (TTR). Este trastorno neurogenético autosómico dominante se caracteriza por un inicio en la edad adulta con penetrancia variable y un depósito extracelular de amiloide en diferentes órganos con una afectación predominante del sistema nervioso periférico (SNP) somático y autónomo.

Al mismo tiempo, el corazón, el riñón, el sistema gastrointestinal y los ojos están frecuentemente involucrados, lo que lleva a una enfermedad multisistémica potencialmente mortal con una gran variabilidad clínica y curso, y la muerte dentro de los 10 años en promedio. La prevalencia de la enfermedad es muy variable entre países endémicos y no endémicos y la prevalencia mundial oscila entre 5.526 y 38.468. Sin embargo, las cifras reales de ATTRv podrían ser incluso mayores, teniendo en cuenta los diagnósticos faltantes y los portadores presintomáticos seguidos regularmente en cada centro. Los últimos años se han caracterizado por un cambio significativo en el manejo de la enfermedad debido a un conocimiento más profundo de las correlaciones fenotipo-genotipo y, lo que es más importante, a la disponibilidad de terapias modificadoras de la enfermedad (TME). Esto plantea la necesidad de biomarcadores de enfermedades fiables, con el fin de controlar la eficacia del tratamiento farmacológico y la progresión de la enfermedad, pero también para identificar el inicio de la enfermedad en los portadores presintomáticos de variantes patogénicas del gen TTR.

Si bien se ha logrado un enorme progreso en el diagnóstico y tratamiento de la ATTRv, los avances en la identificación de biomarcadores útiles para evaluar la gravedad de la enfermedad y la eficacia de los enfoques farmacológicos no han sido paralelos hasta ahora. Una vez establecido el diagnóstico molecular, los pacientes con ATTRv son evaluados en la práctica clínica y en ensayos clínicos a través de escalas clínicas como el sistema de estadificación de la Polineuropatía Amiloide Familiar (FAP), el puntaje de Discapacidad de la Polineuropatía (PND), el Puntaje de Deterioro de la Neuropatía (NIS) y su subconjunto, la puntuación NIS-extremidades inferiores (NIS-LL) y el cuestionario Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN). Sin embargo, estas escalas puramente clínicas detectan un cambio solo cuando los pacientes ya han progresado clínicamente. Sería deseable disponer de medidas de resultado para poder tratar de forma eficaz a los pacientes presintomáticos con alto riesgo de empeoramiento clínico futuro.

Además, investigar la participación extraneurológica en ATTRv puede ayudar a identificar biomarcadores de gravedad de la enfermedad y arrojar luz sobre nuevas vías patogénicas generales y específicas además de las ya conocidas. En este contexto, la cadena ligera de neurofilamentos (NfL), una proteína citoplasmática neuronal altamente expresada en axones mielinizados de gran calibre, ha surgido como un buen candidato como biomarcador de enfermedad en ATTRv, lo que sugiere un papel clave en el seguimiento de la progresión de la enfermedad.

Al proporcionar información sobre las fibras pequeñas somáticas y autonómicas, la biopsia de piel parece ser un examen mínimamente invasivo capaz de revelar cambios patológicos varios años antes del inicio de los síntomas. El músculo esquelético puede estar involucrado de manera secundaria en la amiloidosis ATTRv, como ya se describió para otras neuropatías hereditarias. En este contexto, la RM muscular puede representar una herramienta útil para evaluar la progresión de la patología.

El objetivo principal de nuestro estudio es la definición y validación de biomarcadores de gravedad de la enfermedad en pacientes sintomáticos, capaces de describir la historia natural de la enfermedad y monitorizar la eficacia de los tratamientos farmacológicos disponibles actualmente o para ser evaluados en futuros ensayos clínicos. Al mismo tiempo, los investigadores pretenden identificar criterios medibles capaces de identificar de forma temprana la aparición de la enfermedad en sujetos presintomáticos. Por último, los investigadores explorarán nuevos mecanismos potencialmente patogénicos asociados con ATTRv, como la disfunción mitocondrial y el papel de la inflamación, con el fin de identificar una justificación para futuras estrategias terapéuticas innovadoras.