阿帕替尼和氟唑帕尼联合或不联合阿德布雷单抗治疗既往治疗过的 TP53 突变晚期非小细胞肺癌

纳入标准：

1. 愿意亲自参与并签署知情同意书
2. 男性或女性患者，年龄≥18岁且≤75岁
3. 经组织学或细胞学证实的临床分期 IIIB-IV 期的非小细胞肺癌（国际肺癌研究协会，第 8 版）
4. TP53 功能获得性突变（P151S、Y163C、R175H、L194R、Y220C、R248Q、R248W、R249S、R273C、R273H、R273L、R151S、Y163C、R175H、L194R、R220C、R248W、R249S、R27 3C、R273H、R273L、免疫组化证实R282W)或p53蛋白高表达(≥80%核染色阳性)；同意提供先前保存的肿瘤组织标本或新鲜活检肿瘤病灶组织
5. 至少有一个可测量的病变（RECIST 1.1 标准）
6. 批准的一线治疗后疾病出现进展。 简而言之，驱动基因（EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、RET）阳性的患者必须接受过国内批准的相应靶向治疗，并随后接受铂类标准化疗；驱动基因阴性的患者必须事先接受经批准的化学免疫疗法治疗。
7. ECOG 评分 0-1
8. 由研究者评估，预期生存时间≥12周。

9. 正常的器官功能包括：

   1. 中性粒细胞计数≥1.5×10^9/L，
   2. 血小板计数≥100×10^9/L，
   3. 血红蛋白≥10克/分升
   4. 血清肌酐≤1.5×正常上限（ULN），肌酐清除率≥60ml/min（Cockcroft-Gault公式）
   5. 总胆红素≤1.5×ULN
   6. AST和ALT≤2.5×ULN；肝转移患者，AST和ALT≤5×ULN，由研究者确定
   7. 凝血功能正常：INR和PT≤1.5×ULN
10. 入组时妊娠试验呈阴性。 要入组，男性或女性必须承诺从研究开始到研究结束以及最后一次服用研究药物后 3 个月内采取充分、有效的避孕措施或禁欲
11. 任何先前治疗的毒性作用已恢复至≤CTCAE1或基线水平
12. 接受研究药物前4周停止其他抗肿瘤治疗，包括但不限于化疗、放疗和手术；在接受研究药物之前，应停止靶向治疗至少5个相应药物的半衰期。

排除标准：

1. 经组织学或细胞学证实，非小细胞肺癌与小细胞肺癌或肉瘤样癌成分混合。
2. 既往接受过 > 2 种化疗的患者，或之前接受过 PARP 抑制剂或小分子血管生成抑制剂治疗的患者。
3. 凝血功能障碍或被认为有出血风险的患者，或肿瘤侵犯大血管或包裹血管，CT或MR成像边界不清的患者。
4. 已知对研究中任何药物的活性或非活性成分过敏，或对任何单克隆抗体有严重过敏反应史的患者
5. 有症状、不受控制的脑或软脑膜转移
6. 研究开始前4周内接受过大手术，或出现尚未康复的并发症/后遗症
7. 既往或当前诊断患有骨髓增生异常综合征 (MDS) 或急性髓系白血病 (AML) 的患者

8. 患有严重或无法控制的疾病，包括但不限于：

   无法控制的恶心和呕吐、肠梗阻、无法吞咽研究药物以及任何可能干扰药物吸收和代谢的胃肠道疾病。

9. 因胸腔积液或腹水而导致呼吸综合征的患者（≥CTCAE 2级呼吸困难）
10. 活动性病毒感染，如人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎、丙型肝炎等
11. 不受控制的大发作、不稳定的脊髓受压、上腔静脉综合征或其他妨碍患者签署知情同意书的精神障碍
12. 免疫缺陷（脾切除除外），或研究者认为可能使患者面临高毒性风险的其他情况
13. 有活动性自身免疫性疾病或可能复发性自身免疫性疾病病史，可能影响重要器官功能或需要免疫抑制治疗，包括全身性皮质类固醇
14. 在研究药物的14天内接受皮质类固醇（> 10mg/天泼尼松）或其他免疫抑制药物的全身治疗；在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代剂量（每日≤10毫克泼尼松）。 允许局部、眼内、关节内、鼻内和吸入皮质类固醇（全身吸收低）；允许全身性皮质类固醇的生理替代剂量（≤10mg/天泼尼松）；允许短期皮质类固醇治疗用于预防（例如对比剂过敏）或治疗非自身免疫性疾病（例如接触性过敏原引起的迟发性超敏反应）

15. 出血倾向和血栓形成史：

    1. 筛查前 3 个月内发生任何 CTCAE2 级出血事件，或筛查前 6 个月内发生 CTCAE 3 级或更高级别的出血事件
    2. 有活动性出血或凝血功能异常、有出血倾向、或正在接受溶栓或抗凝治疗
    3. 患者需要使用华法林或肝素等药物进行抗凝治疗
    4. 需要长期抗血小板治疗（例如阿司匹林、氯吡格雷）。
    5. 过去6个月内发生过脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、肺栓塞等血栓或栓塞事件

16. 严重心血管疾病史：

    1. 纽约心脏协会 (NYHA) 3 级和 4 级充血性心力衰竭
    2. 筛查前 12 个月内出现不稳定型心绞痛或新诊断出心绞痛或心肌梗塞
    3. 需要治疗干预的心律失常（服用 β 受体阻滞剂或地高辛的患者符合资格）
    4. CTCAE≥2级瓣膜性心脏病
    5. 药物无法控制的高血压（收缩压 > 150 mmHg 或舒张压 > 100 mmHg）
17. 在研究治疗期间怀孕或哺乳或预计计划怀孕的患者
18. 任何先前或当前的医疗状况、治疗或实验室异常可能会干扰研究结果或阻止患者充分参与研究，或研究者认为患者不适合研究；患者在开始研究药物前 4 周内不能接受血小板或红细胞输注