Apatinib y fluzoparib con o sin adebrelimab en cáncer de pulmón no microcítico avanzado con mutación en TP53 tratado previamente

Criterios de inclusión:

1. Dispuesto a participar y firmar personalmente el consentimiento informado
2. Pacientes masculinos o femeninos, de ≥18 años y ≤75 años
3. Cáncer de pulmón de células no pequeñas confirmado histológica o citológicamente con estadio clínico IIIB-IV (Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón, 8.ª edición)
4. Mutaciones de ganancia de función TP53 (P151S, Y163C, R175H, L194R, Y220C, R248Q, R248W, R249S, R273C, R273H, R273L, R151S, Y163C, R175H, L194R, R220C, R248W, R249S, R2 73C, R273H, R273L, R282W) o alta expresión de proteína p53 (≥80% de tinción nuclear positiva) confirmada por inmunohistoquímica; Consentimiento para proporcionar especímenes de tejido tumoral previamente almacenados o tejido fresco de lesión tumoral de biopsia
5. Tener al menos una lesión medible (criterios RECIST 1.1)
6. La enfermedad ha progresado después de la terapia de primera línea aprobada. En resumen, los pacientes con genes conductores positivos (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET) deben haber recibido la terapia dirigida correspondiente aprobada en China, y posteriormente fueron tratados con quimioterapia estándar basada en platino; Los pacientes con genes conductores negativos deben ser tratados previamente con quimioinmunoterapia aprobada.
7. Puntuación ECOG 0-1
8. Tiempo de supervivencia esperado ≥12 semanas, según lo evaluado por el investigador.

9. Función normal de los órganos, incluye:

   1. Recuento de neutrófilos ≥1,5 × 10^9 / L,
   2. Recuento de plaquetas ≥100 × 10^9 / L,
   3. Hemoglobina ≥10 g/dL
   4. Creatinina sérica ≤ 1,5 × límite superior normal (ULN), aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault)
   5. Bilirrubina total ≤ 1,5×LSN
   6. AST y ALT ≤ 2,5×LSN; Los pacientes con metástasis hepática, AST y ALT≤5×LSN, fueron determinados por el investigador
   7. Función de coagulación normal: INR y PT≤ 1,5 ×LSN
10. La prueba de embarazo es negativa en el momento de la inscripción. Para participar, los hombres o las mujeres deben comprometerse a usar métodos anticonceptivos adecuados y efectivos o abstenerse de tener relaciones sexuales desde el comienzo del estudio hasta el final del estudio y durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
11. Los efectos tóxicos de cualquier tratamiento anterior han vuelto a ≤CTCAE1 o al nivel inicial
12. Suspender otras terapias antineoplásicas, incluidas, entre otras, quimioterapia, radioterapia y cirugía 4 semanas antes de recibir los medicamentos del estudio; la terapia dirigida debe interrumpirse durante al menos 5 semividas del fármaco correspondiente antes de recibir los fármacos del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Cáncer de pulmón de células no pequeñas mezclado con componentes de cáncer de pulmón de células pequeñas o carcinoma sarcomatoide, según lo confirmado por histología o citología.
2. Pacientes con > 2 líneas de quimioterapia previa, o tratados previamente con inhibidores de PARP o inhibidores de la angiogénesis de molécula pequeña.
3. Pacientes con trastornos de la coagulación o que se considera que tienen riesgo de hemorragia, o que el tumor invadió los vasos sanguíneos grandes o envolvió los vasos sanguíneos con límites poco claros en la TC o la RM.
4. Pacientes con alergia conocida al ingrediente activo o inactivo de cualquiera de los fármacos del estudio, o antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal
5. Metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas, no controladas
6. Haber sido sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del estudio, o haber tenido complicaciones/secuelas que aún no se han recuperado
7. Pacientes con síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML) diagnosticados previamente o actualmente

8. Sufrir de una enfermedad grave o no controlada, que incluye, entre otros:

   Náuseas y vómitos incontrolables, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar el fármaco del estudio y cualquier trastorno gastrointestinal que pueda interferir con la absorción y el metabolismo del fármaco.

9. Pacientes con síndrome respiratorio por derrame pleural o ascitis (disnea ≥CTCAE grado 2)
10. Infecciones virales activas como el virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis B, hepatitis C, etc.
11. Convulsiones de gran mal no controladas, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de vena cava superior u otros trastornos mentales que impiden que el paciente firme el consentimiento informado
12. Inmunodeficiencia (distinta de la esplenectomía) u otras condiciones que el investigador considere probables de exponer al paciente a un alto riesgo de toxicidad
13. Antecedentes de enfermedad autoinmune activa o posiblemente enfermedad autoinmune recurrente que puede afectar la función de órganos vitales o requerir terapia inmunosupresora, incluidos los corticosteroides sistémicos.
14. Tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg/día de prednisona) u otros fármacos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores al fármaco del estudio; Se permitieron esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo suprarrenal (≤10 mg por día de prednisona) en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Se permitieron corticoides tópicos, intraoculares, intraarticulares, intranasales e inhalados (de baja absorción sistémica); Se permitieron dosis alternativas fisiológicas de corticoides sistémicos (≤ 10 mg/día de prednisona); Se permitió la terapia con corticosteroides a corto plazo para la profilaxis (p. ej., alergia al contraste) o el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., hipersensibilidad retardada debido a alérgenos de contacto).

15. Tendencia al sangrado e historia de trombosis:

    1. Cualquier evento hemorrágico de grado CTCAE2 en los 3 meses anteriores a la selección o de grado CTCAE 3 o superior en los 6 meses anteriores a la selección
    2. Tienen sangrado activo o función de coagulación anormal, tienen tendencia a sangrar o están recibiendo terapia trombolítica o anticoagulante.
    3. Los pacientes requieren terapia anticoagulante con medicamentos como warfarina o heparina
    4. Se requiere terapia antiplaquetaria a largo plazo (p. ej., aspirina, clopidogrel).
    5. Eventos trombóticos o embólicos como accidente cerebrovascular (incluyendo ataque isquémico transitorio), embolismo pulmonar en los últimos 6 meses

16. Antecedentes de enfermedad cardiovascular grave:

    1. Insuficiencia cardíaca congestiva de grado 3 y 4 de la New York Heart Association (NYHA)
    2. Angina inestable o angina recién diagnosticada o infarto de miocardio dentro de los 12 meses anteriores a la selección
    3. Arritmias que requieren intervención terapéutica (son elegibles los pacientes que toman betabloqueantes o digoxina)
    4. CTCAE≥ grado 2 valvulopatía cardiaca
    5. Hipertensión que no se puede controlar con medicamentos (presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg)
17. Pacientes que estaban embarazadas o amamantando, o que esperaban planear quedar embarazadas durante el tratamiento del estudio
18. Cualquier condición médica anterior o actual, tratamientos o anomalías de laboratorio que puedan interferir con los resultados del estudio o evitar que el paciente participe plenamente en el estudio, o que el investigador considere que el paciente no es apto para el estudio; Los pacientes no podían recibir transfusiones de plaquetas o glóbulos rojos durante 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio.