Апатиниб и флузопариб с адебрелимабом или без него при распространенном немелкоклеточном раке легкого с мутацией TP53, ранее получавшем лечение

Критерии включения:

1. Готов участвовать и подписать информированное согласие лично
2. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет и ≤75 лет
3. Гистологически или цитологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого с клинической стадией IIIB-IV (Международная ассоциация по изучению рака легких, 8-е издание)
4. Мутации с приобретением функции TP53 (P151S, Y163C, R175H, L194R, Y220C, R248Q, R248W, R249S, R273C, R273H, R273L, R151S, Y163C, R175H, L194R, R220C, R248W, R249S, R2 73С, Р273Х, Р273Л, R282W) или высокая экспрессия белка р53 (≥80% положительных результатов окрашивания ядер), подтвержденная иммуногистохимическим исследованием; Согласие на предоставление ранее хранившихся образцов опухолевой ткани или свежей биопсии ткани опухолевого поражения
5. Иметь хотя бы одно измеримое поражение (критерии RECIST 1.1)
6. Заболевание прогрессировало после одобренной терапии первой линии. Вкратце, пациенты с положительными драйверными генами (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET) должны были получить соответствующую таргетную терапию, одобренную в Китае, и впоследствии пройти стандартную химиотерапию на основе платины; Пациенты с негативными генами-драйверами должны быть предварительно пролечены одобренной химиоиммунотерапией.
7. Оценка ECOG 0-1
8. Ожидаемое время выживания ≥12 недель, по оценке исследователя.

9. Нормальная функция органов включает:

   1. Количество нейтрофилов ≥1,5 × 10^9/л,
   2. Количество тромбоцитов ≥100 × 10^9/л,
   3. Гемоглобин ≥10 г/дл
   4. Креатинин сыворотки ≤1,5× верхняя граница нормы (ВГН), клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин (формула Кокрофта-Голта)
   5. Общий билирубин ≤ 1,5×ВГН
   6. АСТ и АЛТ ≤ 2,5×ВГН; Пациенты с метастазами в печень, АСТ и АЛТ≤5×ВГН, определялись исследователем.
   7. Нормальная функция свертывания крови: МНО и ПВ ≤ 1,5 × ВГН
10. При поступлении тест на беременность отрицательный. Чтобы быть зачисленными, мужчины или женщины должны взять на себя обязательство использовать адекватные эффективные средства контрацепции или воздерживаться от секса с начала исследования до его окончания и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
11. Токсические эффекты любого предыдущего лечения вернулись к ≤CTCAE1 или исходному уровню.
12. Прекращение другой противоопухолевой терапии, включая, помимо прочего, химиотерапию, лучевую терапию и хирургическое вмешательство за 4 недели до приема исследуемых препаратов; таргетную терапию следует прекратить не менее чем за 5 периодов полувыведения соответствующего препарата до начала приема исследуемых препаратов.

Критерий исключения:

1. Немелкоклеточный рак легкого с примесью компонентов мелкоклеточного рака легкого или саркоматоидной карциномы, подтвержденный гистологически или цитологически.
2. Пациенты с > 2 линиями предшествующей химиотерапии или ранее получавшие лечение ингибитором PARP или низкомолекулярными ингибиторами ангиогенеза.
3. Пациенты с нарушениями свертываемости крови или у которых есть риск кровотечения, или опухоль прорастает в крупные кровеносные сосуды или окутывает кровеносные сосуды с нечеткими границами на КТ или МРТ.
4. Пациенты с известной аллергией на активный или неактивный ингредиент любого из исследуемых препаратов или с тяжелой реакцией гиперчувствительности на любое моноклональное антитело в анамнезе.
5. Симптоматические, неконтролируемые метастазы в мозг или лептоменингеальные метастазы
6. Перенесли серьезную операцию в течение 4 недель до начала исследования или имели осложнения/последствия, которые еще не выздоровели.
7. Пациенты с ранее или в настоящее время диагностированным миелодиспластическим синдромом (МДС) или острым миелоидным лейкозом (ОМЛ)

8. Страдает от серьезного или неконтролируемого заболевания, включая, но не ограничиваясь:

   Неконтролируемая тошнота и рвота, кишечная непроходимость, неспособность проглотить исследуемый препарат и любые желудочно-кишечные расстройства, которые могут препятствовать всасыванию и метаболизму препарата.

9. Пациенты с респираторным синдромом из-за плеврального выпота или асцита (≥CTCAE степени 2 одышка)
10. Активные вирусные инфекции, такие как вирус иммунодефицита человека, гепатит В, гепатит С и т. д.
11. Неконтролируемые большие судорожные припадки, нестабильная компрессия спинного мозга, синдром верхней полой вены или другие психические расстройства, которые мешают пациенту подписать информированное согласие
12. Иммунодефицит (кроме спленэктомии) или другие состояния, которые, по мнению исследователя, могут подвергнуть пациента высокому риску токсичности.
13. Наличие в анамнезе активного аутоиммунного заболевания или, возможно, рецидивирующего аутоиммунного заболевания, которое может повлиять на функцию жизненно важных органов или потребовать иммуносупрессивной терапии, включая системные кортикостероиды.
14. Системное лечение либо кортикостероидами (> 10 мг/день преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после приема исследуемого препарата; Ингаляционные или местные стероиды и заместительные дозы надпочечников (≤10 мг преднизолона в день) были разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания. Разрешались местные, внутриглазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с низкой системной абсорбцией); Были разрешены физиологические альтернативные дозы системных кортикостероидов (≤10 мг/день преднизолона); Краткосрочная кортикостероидная терапия для профилактики (например, аллергии на контраст) или лечения неаутоиммунных состояний (например, замедленная гиперчувствительность, вызванная контактными аллергенами) была разрешена.

15. Склонность к кровотечениям и тромбоз в анамнезе:

    1. Любое кровотечение степени СТСАЕ2 в течение 3 месяцев до скрининга или кровотечения степени СТСАЕ 3 или выше в течение 6 месяцев до скрининга
    2. У них активное кровотечение или нарушение свертывающей функции, есть склонность к кровотечениям или они получают тромболитическую или антикоагулянтную терапию.
    3. Пациентам требуется антикоагулянтная терапия такими препаратами, как варфарин или гепарин.
    4. Требуется длительная антитромбоцитарная терапия (например, аспирин, клопидогрель).
    5. Тромботические или эмболические события, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторную ишемическую атаку), тромбоэмболия легочной артерии в течение последних 6 месяцев

16. В анамнезе тяжелые сердечно-сосудистые заболевания:

    1. Застойная сердечная недостаточность 3 и 4 степени Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
    2. Нестабильная стенокардия или недавно диагностированная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 12 месяцев до скрининга
    3. Аритмии, требующие терапевтического вмешательства (подходят пациенты, принимающие бета-блокаторы или дигоксин)
    4. СТСАЕ ≥ 2 степени клапанный порок сердца
    5. Артериальная гипертензия, которую нельзя контролировать с помощью лекарств (систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.)
17. Пациенты, которые были беременны или кормили грудью или планировали забеременеть во время исследуемого лечения.
18. Любые предыдущие или текущие медицинские состояния, лечение или лабораторные отклонения, которые могут повлиять на результаты исследования или помешать пациенту в полной мере участвовать в исследовании, или исследователь считает пациента непригодным для участия в исследовании; Пациенты не могли получать переливание тромбоцитов или эритроцитов в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата.