Apatinib och Fluzoparib med eller utan Adebrelimab i tidigare behandlad TP53-mutant avancerad icke-småcellig lungcancer

Inklusionskriterier:

1. Villig att delta och personligen underteckna informerat samtycke
2. Manliga eller kvinnliga patienter, ≥18 år och ≤75 år
3. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad icke-småcellig lungcancer med kliniskt stadium IIIB-IV (International Association for the Study of Lung Cancer, 8:e upplagan)
4. TP53 gain-of-function mutationer (P151S, Y163C, R175H, L194R, Y220C, R248Q, R248W, R249S, R273C, R273H, R273L, R151S, Y163C, R205R, R2S, R2S, R2S 73C, R273H, R273L, R282W) eller p53 protein högt uttryck (≥80% nukleär färgning positiv) bekräftad av immunhistokemi; Samtycke till att tillhandahålla tidigare lagrade tumörvävnadsprover eller färsk biopsitumörvävnad
5. Ha minst en mätbar lesion (RECIST 1.1-kriterier)
6. Sjukdomen har utvecklats efter den godkända förstahandsbehandlingen. I korthet måste patienter med positiva drivgener (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET) ha fått motsvarande riktade terapi som godkänts i Kina, och behandlades därefter med platinabaserad standardkemoterapi; Patienter som är negativa för förargener måste tidigare behandlas med godkänd kemoimmunterapi.
7. ECOG-resultatet 0-1
8. Förväntad överlevnadstid ≥12 veckor, enligt bedömning av utredaren.

9. Normal organfunktion, inkluderar:

   1. Neutrofilantal ≥1,5 × 10^9 / L,
   2. Trombocytantal ≥100 × 10^9 / L,
   3. Hemoglobin ≥10 g/dL
   4. Serumkreatinin ≤1,5× övre normalgräns (ULN), kreatininclearance ≥ 60ml/min (Cockcroft-Gault-formel)
   5. Totalt bilirubin ≤ 1,5×ULN
   6. AST och ALT ≤ 2,5×ULN; Patienter med levermetastaser, ASAT och ALT≤5×ULN, bestämdes av utredaren
   7. Normal koagulationsfunktion: INR och PT≤ 1,5 ×ULN
10. Graviditetstestet är negativt vid inskrivningen. För att bli inskriven måste män eller kvinnor förbinda sig att använda adekvat, effektiv preventivmedel eller avhålla sig från sex från början av studien till slutet av studien och i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet
11. De toxiska effekterna av någon tidigare behandling har återgått till ≤CTCAE1 eller baslinjenivå
12. Avbrytande av annan antineoplastisk terapi inklusive men inte begränsat till kemoterapi, strålbehandling och kirurgi 4 veckor före mottagandet av studieläkemedlen; målinriktad behandling bör avbrytas under minst 5 halveringstider av motsvarande läkemedel innan studieläkemedlen ges.

Exklusions kriterier:

1. Icke-småcellig lungcancer blandad med komponenter av småcellig lungcancer eller sarkomatoida karcinom, vilket bekräftas av histologi eller cytologi.
2. Patienter med > 2 rader av tidigare kemoterapi, eller tidigare behandlade med PARP-hämmare eller småmolekylära angiogeneshämmare.
3. Patienter med koagulationsrubbningar eller som anses ha risk för blödning, eller tumören hade invaderat de stora blodkärlen eller lindat in blodkärlen med oklara gränser på CT- eller MR-bilder.
4. Patienter med en känd allergi mot den aktiva eller inaktiva ingrediensen i något av läkemedlen i studien, eller en historia av allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp
5. Symtomatiska, okontrollerade hjärn- eller leptomeningeala metastaser
6. Hade genomgått en större operation inom 4 veckor innan studiens start, eller haft komplikationer/följd som ännu inte återhämtat sig
7. Patienter med tidigare eller för närvarande diagnostiserat myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller akut myeloid leukemi (AML)

8. Lider av allvarlig eller okontrollerad sjukdom, inklusive men inte begränsat till:

   Okontrollerbart illamående och kräkningar, tarmobstruktion, oförmåga att svälja studieläkemedlet och eventuella gastrointestinala störningar som kan störa absorptionen och metabolismen av läkemedlet.

9. Patienter med respiratoriskt syndrom på grund av pleurautgjutning eller ascites (≥CTCAE grad 2 dyspné)
10. Aktiva virusinfektioner som humant immunbristvirus, hepatit B, hepatit C, etc
11. Okontrollerade grand mal-anfall, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom eller andra psykiska störningar som hindrar patienten från att underteckna informerat samtycke
12. Immunbrist (annat än splenektomi) eller andra tillstånd som utredaren anser sannolikt utsätta patienten för en hög risk för toxicitet
13. En historia av aktiv autoimmun sjukdom eller möjligen återkommande autoimmun sjukdom som kan påverka vitala organfunktion eller kräva immunsuppressiv behandling inklusive systemiska kortikosteroider
14. Systemisk behandling med antingen kortikosteroid (> 10 mg/dag prednison) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter studieläkemedlet; Inhalerade eller topikala steroider och adrenal-ersättningsdoser (≤10 mg per dag av prednison) tillåts i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom. Topikala, intraokulära, intraartikulära, intranasala och inhalerade kortikosteroider (med låg systemisk absorption) var tillåtna; Fysiologiska alternativa doser av systemiska kortikosteroider (≤10 mg/dag prednison) var tillåtna; Korttidsbehandling med kortikosteroider för profylax (t.ex. kontrastallergi) eller behandling av icke-autoimmuna tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighet på grund av kontaktallergener) var tillåten

15. Blödningstendens och historia av trombos:

    1. Varje blödningshändelse av CTCAE2 grad inom 3 månader före screening eller av CTCAE grad 3 eller högre inom 6 månader före screening
    2. De har aktiv blödning eller onormal koagulationsfunktion, har en tendens att blöda eller får trombolytisk eller antikoagulerande behandling
    3. Patienter behöver antikoagulantbehandling med läkemedel som warfarin eller heparin
    4. Långtidsbehandling mot trombocyter (t.ex. aspirin, klopidogrel) krävs.
    5. Trombotiska eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemisk attack), lungemboli under de senaste 6 månaderna

16. Historik av allvarlig hjärt-kärlsjukdom:

    1. New York Heart Association (NYHA) grad 3 och 4 hjärtsvikt
    2. Instabil angina eller nydiagnostiserad angina eller hjärtinfarkt inom 12 månader före screening
    3. Arytmier som kräver terapeutisk intervention (patienter som tar betablockerare eller digoxin är berättigade)
    4. CTCAE≥ grad 2 hjärtklaffsjukdom
    5. Hypertoni som inte kan kontrolleras med mediciner (systoliskt blodtryck > 150 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg)
17. Patienter som var gravida eller ammade, eller som förväntades planera att bli gravida under studiebehandlingen
18. Alla tidigare eller aktuella medicinska tillstånd, behandlingar eller laboratorieavvikelser som kan störa studiens resultat eller hindra patienten från att delta fullt ut i studien, eller utredaren anser att patienten är olämplig för studien; Patienter kunde inte få blodplätts- eller röda blodkroppstransfusioner under 4 veckor innan studieläkemedlet påbörjades