Apatinib und Fluzoparib mit oder ohne Adebrelimab bei zuvor behandeltem fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkrebs mit TP53-Mutation

Einschlusskriterien:

1. Bereit zur Teilnahme und zur persönlichen Unterzeichnung der Einverständniserklärung
2. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren und ≤ 75 Jahren
3. Histologisch oder zytologisch bestätigter nichtkleinzelliger Lungenkrebs im klinischen Stadium IIIB-IV (International Association for the Study of Lung Cancer, 8. Auflage)
4. TP53-Gain-of-Function-Mutationen (P151S, Y163C, R175H, L194R, Y220C, R248Q, R248W, R249S, R273C, R273H, R273L, R151S, Y163C, R175H, L194R, R220C, R248W, R249S, R 273C, R273H, R273L, R282W) oder p53-Protein mit hoher Expression (≥80 % Kernfärbung positiv), bestätigt durch Immunhistochemie; Einwilligung zur Bereitstellung zuvor gelagerter Tumorgewebeproben oder frischer Biopsie von Tumorläsionsgewebe
5. Mindestens eine messbare Läsion haben (RECIST 1.1-Kriterien)
6. Die Erkrankung ist nach der zugelassenen Erstlinientherapie fortgeschritten. Kurz gesagt: Patienten mit positiven Treibergenen (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET) müssen die entsprechende in China zugelassene gezielte Therapie erhalten haben und wurden anschließend mit einer platinbasierten Standard-Chemotherapie behandelt; Patienten, bei denen die Treibergene negativ sind, müssen zuvor mit einer zugelassenen Chemoimmuntherapie behandelt werden.
7. ECOG-Score 0-1
8. Erwartete Überlebenszeit ≥12 Wochen, wie vom Prüfer beurteilt.

9. Zur normalen Organfunktion gehören:

   1. Neutrophilenzahl ≥1,5 × 10^9 / L,
   2. Thrombozytenzahl ≥100 × 10^9 / L,
   3. Hämoglobin ≥10 g/dl
   4. Serumkreatinin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel)
   5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5×ULN
   6. AST und ALT ≤ 2,5×ULN; Patienten mit Lebermetastasen, AST und ALT ≤ 5 × ULN, wurden vom Prüfer bestimmt
   7. Normale Gerinnungsfunktion: INR und PT ≤ 1,5 × ULN
10. Der Schwangerschaftstest ist bei der Einschreibung negativ. Um eingeschrieben zu werden, müssen sich Männer oder Frauen verpflichten, vom Beginn der Studie bis zum Ende der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene und wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden oder auf Sex zu verzichten
11. Die toxischen Wirkungen einer früheren Behandlung sind auf ≤CTCAE1 oder den Ausgangswert zurückgekehrt
12. Absetzen anderer antineoplastischer Therapien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Chemotherapie, Strahlentherapie und Operation, 4 Wochen vor Erhalt der Studienmedikamente; Die gezielte Therapie sollte für mindestens 5 Halbwertszeiten des entsprechenden Arzneimittels abgesetzt werden, bevor die Studienmedikamente verabreicht werden.

Ausschlusskriterien:

1. Nichtkleinzelliger Lungenkrebs, vermischt mit Bestandteilen von kleinzelligem Lungenkrebs oder sarkomatoidem Karzinom, wie durch Histologie oder Zytologie bestätigt.
2. Patienten mit > 2 vorherigen Chemotherapielinien oder Patienten, die zuvor mit PARP-Inhibitoren oder niedermolekularen Angiogenese-Inhibitoren behandelt wurden.
3. Patienten mit Gerinnungsstörungen oder bei denen ein Blutungsrisiko besteht, oder bei denen der Tumor in die großen Blutgefäße eingedrungen ist oder die Blutgefäße mit unklaren Grenzen auf der CT- oder MR-Bildgebung umhüllt hat.
4. Patienten mit einer bekannten Allergie gegen den aktiven oder inaktiven Bestandteil eines der in der Studie untersuchten Arzneimittel oder einer Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen gegen einen monoklonalen Antikörper
5. Symptomatische, unkontrollierte Hirn- oder leptomeningeale Metastasen
6. Hatte sich innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie einer größeren Operation unterzogen oder hatte Komplikationen/Folgen, die sich noch nicht erholt haben
7. Patienten mit zuvor oder aktuell diagnostiziertem myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder akuter myeloischer Leukämie (AML)

8. Leiden an einer schweren oder unkontrollierten Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   Unkontrollierbare Übelkeit und Erbrechen, Darmverschluss, Unfähigkeit, das Studienmedikament zu schlucken, und alle Magen-Darm-Störungen, die die Absorption und Verstoffwechselung des Arzneimittels beeinträchtigen können.

9. Patienten mit respiratorischem Syndrom aufgrund von Pleuraerguss oder Aszites (Dyspnoe ≥ CTCAE Grad 2)
10. Aktive Virusinfektionen wie das Humane Immundefizienzvirus, Hepatitis B, Hepatitis C usw
11. Unkontrollierte Grand-Mal-Anfälle, instabile Rückenmarkskompression, Syndrom der oberen Hohlvene oder andere psychische Störungen, die den Patienten daran hindern, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen
12. Immunschwäche (außer Splenektomie) oder andere Erkrankungen, von denen der Prüfer annimmt, dass sie den Patienten wahrscheinlich einem hohen Toxizitätsrisiko aussetzen
13. Eine Vorgeschichte einer aktiven Autoimmunerkrankung oder möglicherweise einer wiederkehrenden Autoimmunerkrankung, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen oder eine immunsuppressive Therapie einschließlich systemischer Kortikosteroide erfordern kann
14. Systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison) oder anderen Immunsuppressiva innerhalb von 14 Tagen nach der Studienmedikation; Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen (≤ 10 mg Prednison pro Tag) waren erlaubt, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorlag. Topische, intraokulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit geringer systemischer Absorption) waren erlaubt; Physiologische Alternativdosen systemischer Kortikosteroide (≤ 10 mg/Tag Prednison) waren zulässig; Eine kurzfristige Kortikosteroidtherapie zur Prophylaxe (z. B. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung nichtautoimmuner Erkrankungen (z. B. verzögerte Überempfindlichkeit aufgrund von Kontaktallergenen) war zulässig

15. Blutungsneigung und Thrombosegeschichte:

    1. Jedes Blutungsereignis vom CTCAE-Grad 2 innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder vom CTCAE-Grad 3 oder höher innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
    2. Sie haben eine aktive Blutung oder eine abnormale Gerinnungsfunktion, neigen zu Blutungen oder erhalten eine thrombolytische oder gerinnungshemmende Therapie
    3. Patienten benötigen eine gerinnungshemmende Therapie mit Medikamenten wie Warfarin oder Heparin
    4. Eine langfristige Thrombozytenaggregationshemmung (z. B. Aspirin, Clopidogrel) ist erforderlich.
    5. Thrombotische oder embolische Ereignisse wie zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke), Lungenembolie innerhalb der letzten 6 Monate

16. Vorgeschichte schwerer Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

    1. Herzinsuffizienz Grad 3 und 4 der New York Heart Association (NYHA).
    2. Instabile Angina pectoris oder neu diagnostizierte Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening
    3. Arrhythmien, die eine therapeutische Intervention erfordern (zugelassen sind Patienten, die Betablocker oder Digoxin einnehmen)
    4. CTCAE≥ Grad 2 Herzklappenerkrankung
    5. Bluthochdruck, der nicht mit Medikamenten kontrolliert werden kann (systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg)
17. Patienten, die während der Studienbehandlung schwanger waren oder stillten oder voraussichtlich eine Schwangerschaft planen
18. Alle früheren oder aktuellen Erkrankungen, Behandlungen oder Laboranomalien, die die Ergebnisse der Studie beeinträchtigen oder den Patienten daran hindern könnten, vollständig an der Studie teilzunehmen, oder der Prüfer der Ansicht ist, dass der Patient für die Studie ungeeignet ist; Die Patienten konnten 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation keine Blutplättchen- oder Erythrozytentransfusionen erhalten