Apatinibe e Fluzoparibe com ou sem Adebrelimabe em câncer de pulmão de células não pequenas avançado com mutação TP53 previamente tratado

Critério de inclusão:

1. Disposto a participar e assinar o consentimento informado pessoalmente
2. Pacientes do sexo masculino ou feminino, com idade ≥18 anos e ≤75 anos
3. Câncer de pulmão de células não pequenas confirmado histologicamente ou citologicamente com estágio clínico IIIB-IV (International Association for the Study of Lung Cancer, 8ª edição)
4. Mutações de ganho de função TP53 (P151S, Y163C, R175H, L194R, Y220C, R248Q, R248W, R249S, R273C, R273H, R273L, R151S, Y163C, R175H, L194R, R220C, R248W, R249S, R2 73C, R273H, R273L, R282W) ou alta expressão da proteína p53 (≥80% positiva para coloração nuclear) confirmada por imuno-histoquímica; Consentimento para fornecer espécimes de tecido tumoral previamente armazenados ou tecido de lesão tumoral de biópsia recente
5. Ter pelo menos uma lesão mensurável (critérios RECIST 1.1)
6. A doença progrediu após a terapia de primeira linha aprovada. Em resumo, os pacientes com genes condutores positivos (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET) devem ter recebido a terapia-alvo correspondente aprovada na China e foram subsequentemente tratados com quimioterapia padrão à base de platina; Pacientes negativos para genes condutores devem ser previamente tratados com quimioimunoterapia aprovada.
7. Pontuação ECOG 0-1
8. Tempo de sobrevida esperado ≥12 semanas, conforme avaliado pelo investigador.

9. Função normal do órgão, inclui:

   1. Contagem de neutrófilos ≥1,5 × 10^9 / L,
   2. Contagem de plaquetas ≥100 × 10^9 / L,
   3. Hemoglobina ≥10 g/dL
   4. Creatinina sérica ≤1,5× limite superior do normal (ULN), depuração de creatinina ≥ 60ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault)
   5. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN
   6. AST e ALT ≤ 2,5×LSN; Pacientes com metástase hepática, AST e ALT≤5 × LSN, foram determinados pelo investigador
   7. Função de coagulação normal: INR e PT≤ 1,5 × LSN
10. O teste de gravidez é negativo no momento da inscrição. Para serem inscritos, homens ou mulheres devem se comprometer a usar contracepção adequada e eficaz ou abstinência de sexo desde o início do estudo até o final do estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo
11. Os efeitos tóxicos de qualquer tratamento anterior retornaram a ≤CTCAE1 ou nível basal
12. Interromper outra terapia antineoplásica, incluindo, entre outros, quimioterapia, radioterapia e cirurgia 4 semanas antes de receber os medicamentos do estudo; a terapia direcionada deve ser descontinuada por pelo menos 5 meias-vidas do medicamento correspondente antes de receber os medicamentos do estudo.

Critério de exclusão:

1. Câncer de pulmão de células não pequenas misturado com componentes de câncer de pulmão de células pequenas ou carcinoma sarcomatoide, conforme confirmado por histologia ou citologia.
2. Pacientes com > 2 linhas de quimioterapia prévia ou previamente tratados com inibidor de PARP ou inibidores de angiogênese de moléculas pequenas.
3. Pacientes com distúrbios de coagulação ou que são considerados como tendo risco de hemorragia, ou o tumor invade os grandes vasos sanguíneos ou envolve os vasos sanguíneos com limites pouco claros na TC ou RM.
4. Pacientes com alergia conhecida ao ingrediente ativo ou inativo de qualquer uma das drogas do estudo, ou história de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
5. Metástases cerebrais ou leptomeníngeas sintomáticas e descontroladas
6. Foram submetidos a cirurgia de grande porte nas 4 semanas anteriores ao início do estudo, ou tiveram complicações/sequelas que ainda não se recuperaram
7. Pacientes com diagnóstico prévio ou atual de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda (LMA)

8. Sofrendo de doença grave ou descontrolada, incluindo, entre outros:

   Náuseas e vômitos incontroláveis, obstrução intestinal, incapacidade de engolir o medicamento do estudo e quaisquer distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção e metabolismo do medicamento.

9. Pacientes com síndrome respiratória devido a derrame pleural ou ascite (≥CTCAE grau 2 dispnéia)
10. Infecções virais ativas, como vírus da imunodeficiência humana, hepatite B, hepatite C, etc.
11. Convulsões de grande mal descontroladas, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior ou outros transtornos mentais que impeçam o paciente de assinar o consentimento informado
12. Imunodeficiência (exceto esplenectomia) ou outras condições consideradas pelo investigador como prováveis ​​de expor o paciente a um alto risco de toxicidade
13. Uma história de doença autoimune ativa ou possivelmente doença autoimune recorrente que pode afetar a função de órgãos vitais ou requer terapia imunossupressora, incluindo corticosteroides sistêmicos
14. Tratamento sistêmico com corticosteroide (> 10mg/dia de prednisona) ou outras drogas imunossupressoras dentro de 14 dias da droga em estudo; Esteróides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal (≤10mg por dia de prednisona) foram permitidos na ausência de doença autoimune ativa. Corticosteróides tópicos, intraoculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com baixa absorção sistêmica) foram permitidos; Doses alternativas fisiológicas de corticosteroides sistêmicos (≤10mg/dia de prednisona) foram permitidas; A corticoterapia de curto prazo para profilaxia (por exemplo, alergia ao contraste) ou tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, hipersensibilidade retardada devido a alérgenos de contato) foi permitida

15. Tendência de sangramento e história de trombose:

    1. Qualquer evento hemorrágico de grau CTCAE2 dentro de 3 meses antes da triagem ou de grau CTCAE 3 ou superior dentro de 6 meses antes da triagem
    2. Eles têm sangramento ativo ou função de coagulação anormal, têm tendência a sangrar ou estão recebendo terapia trombolítica ou anticoagulante
    3. Os pacientes necessitam de terapia anticoagulante com drogas como varfarina ou heparina
    4. Terapia antiplaquetária de longo prazo (por exemplo, aspirina, clopidogrel) é necessária.
    5. Eventos trombóticos ou embólicos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório), embolia pulmonar nos últimos 6 meses

16. História de doença cardiovascular grave:

    1. Insuficiência cardíaca congestiva grau 3 e 4 da New York Heart Association (NYHA)
    2. Angina instável ou angina recém-diagnosticada ou infarto do miocárdio dentro de 12 meses antes da triagem
    3. Arritmias que requerem intervenção terapêutica (pacientes em uso de betabloqueadores ou digoxina são elegíveis)
    4. Doença cardíaca valvar grau 2 CTCAE≥
    5. Hipertensão que não pode ser controlada com medicamentos (pressão arterial sistólica > 150 mmHg ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg)
17. Pacientes que estavam grávidas ou amamentando, ou planejavam engravidar durante o tratamento do estudo
18. Quaisquer condições médicas anteriores ou atuais, tratamentos ou anormalidades laboratoriais que possam interferir nos resultados do estudo ou impedir que o paciente participe plenamente do estudo, ou o investigador considere o paciente inadequado para o estudo; Os pacientes não puderam receber transfusões de plaquetas ou glóbulos vermelhos por 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo