Apatinib e Fluzoparib con o senza Adebrelimab nel carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato con mutazione TP53 precedentemente trattato

Criterio di inclusione:

1. Disponibilità a partecipare e firmare di persona il consenso informato
2. Pazienti di sesso maschile o femminile, di età ≥18 anni e ≤75 anni
3. Carcinoma polmonare non a piccole cellule confermato istologicamente o citologicamente con stadio clinico IIIB-IV (International Association for the Study of Lung Cancer, 8th Edition)
4. Mutazioni guadagno di funzione TP53 (P151S, Y163C, R175H, L194R, Y220C, R248Q, R248W, R249S, R273C, R273H, R273L, R151S, Y163C, R175H, L194R, R220C, R248W, R249S, R2 73C, R273H, R273L, R282W) o alta espressione della proteina p53 (≥80% colorazione nucleare positiva) confermata dall'immunoistochimica; Consenso a fornire campioni di tessuto tumorale precedentemente conservati o tessuto fresco della lesione tumorale bioptica
5. Avere almeno una lesione misurabile (criteri RECIST 1.1)
6. La malattia è progredita dopo la terapia di prima linea approvata. In breve, i pazienti con geni driver positivi (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET) devono aver ricevuto la corrispondente terapia mirata approvata in Cina e sono stati successivamente trattati con chemioterapia standard a base di platino; I pazienti negativi per i geni del conducente devono essere precedentemente trattati con chemioimmunoterapia approvata.
7. Punteggio ECOG 0-1
8. Tempo di sopravvivenza atteso ≥12 settimane, come valutato dallo sperimentatore.

9. La normale funzione degli organi, include:

   1. Conta dei neutrofili ≥1,5 × 10^9 / L,
   2. Conta piastrinica ≥100 × 10^9 / L,
   3. Emoglobina ≥10 g/dL
   4. Creatinina sierica ≤1,5× limite superiore della norma (ULN), clearance della creatinina ≥ 60 ml/min (formula di Cockcroft-Gault)
   5. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN
   6. AST e ALT ≤ 2,5 × ULN; I pazienti con metastasi epatiche, AST e ALT≤5×ULN, sono stati determinati dallo sperimentatore
   7. Normale funzione della coagulazione: INR e PT≤ 1,5 × ULN
10. Il test di gravidanza è negativo all'arruolamento. Per essere arruolati, uomini o donne devono impegnarsi a utilizzare una contraccezione adeguata ed efficace o l'astinenza dal sesso dall'inizio dello studio fino alla fine dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio
11. Gli effetti tossici di qualsiasi trattamento precedente sono tornati a ≤CTCAE1 o al livello basale
12. Interruzione di altre terapie antineoplastiche incluse ma non limitate a chemioterapia, radioterapia e chirurgia 4 settimane prima di ricevere i farmaci in studio; la terapia mirata deve essere interrotta per almeno 5 emivite del farmaco corrispondente prima di ricevere i farmaci in studio.

Criteri di esclusione:

1. Carcinoma polmonare non a piccole cellule mescolato con componenti di carcinoma polmonare a piccole cellule o carcinoma sarcomatoide, come confermato dall'istologia o dalla citologia.
2. Pazienti con > 2 linee di chemioterapia precedente o precedentemente trattati con inibitori di PARP o inibitori dell'angiogenesi a piccole molecole.
3. Pazienti con disturbi della coagulazione o che sono considerati a rischio di emorragia, o il tumore aveva invaso i grandi vasi sanguigni o avvolto i vasi sanguigni con confini poco chiari all'imaging TC o RM.
4. Pazienti con un'allergia nota al principio attivo o inattivo di uno qualsiasi dei farmaci nello studio o una storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
5. Metastasi cerebrali o leptomeningee sintomatiche, non controllate
6. Aveva subito un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio dello studio o aveva avuto complicanze/sequele che non si sono ancora riprese
7. Pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS) precedentemente o attualmente diagnosticata o leucemia mieloide acuta (AML)

8. Soffre di malattie gravi o incontrollate, inclusi ma non limitati a:

   Nausea e vomito incontrollabili, ostruzione intestinale, incapacità di deglutire il farmaco in studio e qualsiasi disturbo gastrointestinale che possa interferire con l'assorbimento e il metabolismo del farmaco.

9. Pazienti con sindrome respiratoria dovuta a versamento pleurico o ascite (dispnea di grado 2 CTCAE ≥)
10. Infezioni virali attive come il virus dell'immunodeficienza umana, l'epatite B, l'epatite C, ecc
11. Crisi di grande male incontrollate, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore o altri disturbi mentali che impediscono al paziente di firmare il consenso informato
12. Immunodeficienza (diversa dalla splenectomia) o altre condizioni ritenute dallo sperimentatore in grado di esporre il paziente a un alto rischio di tossicità
13. Una storia di malattia autoimmune attiva o possibilmente malattia autoimmune ricorrente che può influenzare la funzione degli organi vitali o richiedere una terapia immunosoppressiva inclusi i corticosteroidi sistemici
14. Trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg/giorno di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall'assunzione del farmaco in studio; Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi sostitutive del surrene (≤10 mg al giorno di prednisone) erano consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva. Sono stati consentiti corticosteroidi topici, intraoculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (a basso assorbimento sistemico); Erano consentite dosi fisiologiche alternative di corticosteroidi sistemici (≤10 mg/giorno di prednisone); Era consentita la terapia a breve termine con corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia al mezzo di contrasto) o il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. ipersensibilità ritardata dovuta ad allergeni da contatto)

15. Tendenza al sanguinamento e storia di trombosi:

    1. Qualsiasi evento di sanguinamento di grado CTCAE2 entro 3 mesi prima dello screening o di grado 3 CTCAE o superiore entro 6 mesi prima dello screening
    2. Hanno un sanguinamento attivo o una funzione di coagulazione anomala, hanno la tendenza a sanguinare o stanno ricevendo una terapia trombolitica o anticoagulante
    3. I pazienti richiedono una terapia anticoagulante con farmaci come warfarin o eparina
    4. È necessaria una terapia antipiastrinica a lungo termine (ad es. aspirina, clopidogrel).
    5. Eventi trombotici o embolici come accidente cerebrovascolare (incluso attacco ischemico transitorio), embolia polmonare negli ultimi 6 mesi

16. Storia di grave malattia cardiovascolare:

    1. Insufficienza cardiaca congestizia di grado 3 e 4 della New York Heart Association (NYHA).
    2. Angina instabile o angina di nuova diagnosi o infarto del miocardio entro 12 mesi prima dello screening
    3. Aritmie che richiedono un intervento terapeutico (sono ammissibili i pazienti che assumono beta-bloccanti o digossina)
    4. Cardiopatia valvolare di grado CTCAE≥ 2
    5. Ipertensione che non può essere controllata con i farmaci (pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg)
17. Pazienti in stato di gravidanza o allattamento o che prevedevano una gravidanza durante il trattamento in studio
18. Eventuali condizioni mediche, trattamenti o anomalie di laboratorio precedenti o attuali che potrebbero interferire con i risultati dello studio o impedire al paziente di partecipare pienamente allo studio, o lo sperimentatore considera il paziente non idoneo allo studio; I pazienti non potevano ricevere trasfusioni di piastrine o globuli rossi per 4 settimane prima di iniziare il farmaco in studio