Apatynib i fluzoparib z adebrelimabem lub bez adebrelimabu we wcześniej leczonym zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca z mutacją TP53

Kryteria przyjęcia:

1. Chęć udziału i osobistego podpisania świadomej zgody
2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 lat i ≤75 lat
3. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie niedrobnokomórkowy rak płuca w stopniu zaawansowania klinicznego IIIB-IV (International Association for the Study of Lung Cancer, 8th Edition)
4. Mutacje wzmacniające funkcję TP53 (P151S, Y163C, R175H, L194R, Y220C, R248Q, R248W, R249S, R273C, R273H, R273L, R151S, Y163C, R175H, L194R, R220C, R248W, R249S, R2 73C, R273H, R273L, R282W) lub wysoka ekspresja białka p53 (≥80% dodatniego barwienia jądrowego) potwierdzona immunohistochemicznie; Zgoda na dostarczenie wcześniej przechowywanych próbek tkanki guza lub świeżej biopsji tkanki zmiany nowotworowej
5. Mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę (kryteria RECIST 1.1)
6. Po zatwierdzonej terapii pierwszego rzutu nastąpiła progresja choroby. Krótko mówiąc, pacjenci z dodatnimi genami sterującymi (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET) musieli otrzymać odpowiednią terapię celowaną zatwierdzoną w Chinach, a następnie byli leczeni standardową chemioterapią opartą na platynie; Pacjenci z ujemnym wynikiem genów kierujących muszą być wcześniej leczeni zatwierdzoną chemioimmunoterapią.
7. Wynik ECOG 0-1
8. Oczekiwany czas przeżycia ≥12 tygodni, według oceny badacza.

9. Normalna funkcja narządów obejmuje:

   1. liczba neutrofilów ≥1,5 × 10^9/L,
   2. Liczba płytek krwi ≥100 × 10^9/L,
   3. Hemoglobina ≥10 g/dl
   4. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN), klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta)
   5. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN
   6. AspAT i AlAT ≤ 2,5 × GGN; Pacjenci z przerzutami do wątroby, AST i ALT≤5×GGN, byli określani przez badacza
   7. Prawidłowa funkcja krzepnięcia: INR i PT≤ 1,5 × GGN
10. Test ciążowy jest negatywny przy rejestracji. Aby wziąć udział w badaniu, mężczyźni lub kobiety muszą zobowiązać się do stosowania odpowiedniej, skutecznej antykoncepcji lub abstynencji seksualnej od rozpoczęcia badania do zakończenia badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
11. Toksyczne skutki jakiegokolwiek wcześniejszego leczenia powróciły do ​​poziomu ≤CTCAE1 lub poziomu wyjściowego
12. Przerwanie innej terapii przeciwnowotworowej, w tym między innymi chemioterapii, radioterapii i operacji na 4 tygodnie przed otrzymaniem badanych leków; terapię celowaną należy przerwać na co najmniej 5 okresów półtrwania odpowiedniego leku przed otrzymaniem badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Niedrobnokomórkowy rak płuca zmieszany ze składnikami drobnokomórkowego raka płuca lub raka mięsaka, co potwierdzono badaniem histologicznym lub cytologicznym.
2. Pacjenci po > 2 liniach wcześniejszej chemioterapii lub wcześniej leczeni inhibitorem PARP lub drobnocząsteczkowymi inhibitorami angiogenezy.
3. Pacjenci z zaburzeniami krzepnięcia lub u których istnieje ryzyko krwotoku, lub jeśli guz nacieka duże naczynia krwionośne lub otacza naczynia krwionośne z niejasnymi granicami w obrazowaniu CT lub MR.
4. Pacjenci ze stwierdzoną alergią na aktywny lub nieaktywny składnik któregokolwiek z leków objętych badaniem lub w wywiadzie ciężka reakcja nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne
5. Objawowe, niekontrolowane przerzuty do mózgu lub opon mózgowych
6. Przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania lub mieli powikłania/następstwa, które jeszcze nie ustąpiły
7. Pacjenci z rozpoznanym wcześniej lub obecnie rozpoznanym zespołem mielodysplastycznym (MDS) lub ostrą białaczką szpikową (AML)

8. Cierpienie na poważną lub niekontrolowaną chorobę, w tym między innymi:

   Niekontrolowane nudności i wymioty, niedrożność jelit, niemożność połknięcia badanego leku oraz wszelkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą zakłócać wchłanianie i metabolizm leku.

9. Pacjenci z zespołem oddechowym spowodowanym wysiękiem opłucnowym lub wodobrzuszem (duszność stopnia 2. wg CTCAE)
10. Aktywne infekcje wirusowe, takie jak ludzki wirus niedoboru odporności, wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C itp
11. Niekontrolowane napady padaczkowe typu grand mal, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej lub inne zaburzenia psychiczne uniemożliwiające pacjentowi podpisanie świadomej zgody
12. Niedobór odporności (inny niż splenektomia) lub inne stany uznane przez badacza za mogące narazić pacjenta na wysokie ryzyko toksyczności
13. Czynna choroba autoimmunologiczna w wywiadzie lub prawdopodobnie nawracająca choroba autoimmunologiczna, która może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym ogólnoustrojowych kortykosteroidów
14. Leczenie ogólnoustrojowe kortykosteroidem (> 10 mg/dobę prednizonu) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku; Wziewne lub miejscowe steroidy i dawki zastępujące nadnercza (≤10 mg na dzień prednizonu) były dozwolone przy braku aktywnej choroby autoimmunologicznej. Dozwolone były miejscowe, dogałkowe, dostawowe, donosowe i wziewne kortykosteroidy (o niskim wchłanianiu ogólnoustrojowym); Dozwolone były fizjologiczne alternatywne dawki ogólnoustrojowych kortykosteroidów (≤10 mg/dobę prednizonu); Dozwolona była krótkotrwała terapia kortykosteroidami w profilaktyce (np. alergii na kontrast) lub leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (np. opóźniona nadwrażliwość spowodowana alergenami kontaktowymi)

15. Skłonność do krwawień i historia zakrzepicy:

    1. Każde krwawienie stopnia CTCAE2 w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub stopnia 3 lub wyższego w skali CTCAE w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
    2. Mają aktywne krwawienia lub nieprawidłową funkcję krzepnięcia, mają skłonność do krwawień lub otrzymują leczenie trombolityczne lub przeciwzakrzepowe
    3. Pacjenci wymagają leczenia przeciwzakrzepowego lekami takimi jak warfaryna lub heparyna
    4. Wymagana jest długotrwała terapia przeciwpłytkowa (np. aspiryna, klopidogrel).
    5. Zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijający napad niedokrwienny), zatorowość płucna w ciągu ostatnich 6 miesięcy

16. Historia ciężkiej choroby układu krążenia:

    1. Zastoinowa niewydolność serca stopnia 3 i 4 według New York Heart Association (NYHA).
    2. Niestabilna dławica piersiowa lub nowo rozpoznana dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym
    3. Arytmie wymagające interwencji terapeutycznej (kwalifikują się pacjenci przyjmujący beta-blokery lub digoksynę)
    4. Wada zastawkowa serca stopnia 2 wg CTCAE≥
    5. Nadciśnienie, którego nie można kontrolować za pomocą leków (skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg)
17. Pacjentki, które były w ciąży, karmiły piersią lub planowały zajść w ciążę podczas leczenia w ramach badania
18. Wszelkie wcześniejsze lub obecne schorzenia, leczenie lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zakłócać wyniki badania lub uniemożliwiać pacjentowi pełny udział w badaniu lub badacz uzna, że ​​pacjent nie nadaje się do badania; Pacjenci nie mogli otrzymywać transfuzji płytek krwi ani krwinek czerwonych przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku