Apatinib a fluzoparib s nebo bez adebrelimabu u dříve léčeného pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic s mutantem TP53

Kritéria pro zařazení:

1. Ochota zúčastnit se a podepsat informovaný souhlas osobně
2. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥18 let a ≤75 let
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený nemalobuněčný karcinom plic s klinickým stádiem IIIB-IV (International Association for the Study of Lung Cancer, 8. vydání)
4. Mutace zesílení funkce TP53 (P151S, Y163C, R175H, L194R, Y220C, R248Q, R248W, R249S, R273C, R273H, R273L, R151S, Y163C, R194R, R2945H, R2945H, R294R 273C, R273H, R273L, vysoká exprese proteinu R282W) nebo p53 (≥80 % pozitivní barvení jader) potvrzená imunohistochemicky; Souhlas s poskytnutím dříve uložených vzorků nádorové tkáně nebo čerstvé bioptické tkáně nádorových lézí
5. Mít alespoň jednu měřitelnou lézi (kritéria RECIST 1.1)
6. Onemocnění progredovalo po schválené terapii první linie. Stručně řečeno, pacienti s pozitivními řídícími geny (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET) museli dostat odpovídající cílenou terapii schválenou v Číně a následně byli léčeni standardní chemoterapií na bázi platiny; Pacienti, kteří jsou negativní na řídící geny, musí být předtím léčeni schválenou chemoimunoterapií.
7. ECOG skóre 0-1
8. Očekávaná doba přežití ≥12 týdnů podle hodnocení zkoušejícího.

9. Normální funkce orgánů zahrnuje:

   1. počet neutrofilů ≥1,5 × 10^9 / l,
   2. Počet krevních destiček ≥100 × 10^9 / l,
   3. Hemoglobin ≥10 g/dl
   4. Sérový kreatinin ≤ 1,5× horní hranice normy (ULN), clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec)
   5. Celkový bilirubin ≤ 1,5×ULN
   6. AST a ALT ≤ 2,5 x ULN; Zkoušející určil pacienty s jaterními metastázami, AST a ALT≤5×ULN
   7. Normální koagulační funkce: INR a PT≤ 1,5 × ULN
10. Těhotenský test je při zápisu negativní. Aby byli muži nebo ženy zapsáni, musí se zavázat k používání přiměřené účinné antikoncepce nebo abstinence od sexu od začátku studie do konce studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
11. Toxické účinky jakékoli předchozí léčby se vrátily na ≤CTCAE1 nebo na výchozí úroveň
12. Zastavení jiné antineoplastické terapie včetně, ale bez omezení, chemoterapie, radioterapie a chirurgického zákroku 4 týdny před podáním studovaných léků; cílená terapie by měla být přerušena alespoň na 5 poločasů odpovídajícího léku před podáním studovaných léků.

Kritéria vyloučení:

1. Nemalobuněčný karcinom plic ve směsi se složkami malobuněčného karcinomu plic nebo sarkomatoidního karcinomu, jak bylo potvrzeno histologií nebo cytologií.
2. Pacienti s > 2 liniemi předchozí chemoterapie nebo dříve léčení inhibitorem PARP nebo inhibitory angiogeneze s malou molekulou.
3. Pacienti s poruchami koagulace nebo pacienti, u kterých se předpokládá riziko krvácení nebo nádor napadl velké krevní cévy nebo obalil krevní cévy s nejasnými hranicemi na CT nebo MR zobrazení.
4. Pacienti se známou alergií na aktivní nebo neaktivní složku kteréhokoli z léčiv ve studii nebo s anamnézou závažné hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku
5. Symptomatické, nekontrolované mozkové nebo leptomeningeální metastázy
6. podstoupil větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před začátkem studie nebo měl komplikace/následky, které se ještě nezotavily
7. Pacienti s dříve nebo aktuálně diagnostikovaným myelodysplastickým syndromem (MDS) nebo akutní myeloidní leukémií (AML)

8. Trpící vážným nebo nekontrolovaným onemocněním, včetně, ale nejen:

   Nekontrolovatelná nevolnost a zvracení, střevní obstrukce, neschopnost spolknout studovaný lék a jakékoli gastrointestinální poruchy, které mohou narušovat absorpci a metabolismus léku.

9. Pacienti s respiračním syndromem způsobeným pleurálním výpotkem nebo ascitem (dušnost ≥CTCAE stupně 2)
10. Aktivní virové infekce, jako je virus lidské imunodeficience, hepatitida B, hepatitida C atd
11. Nekontrolované záchvaty grand mal, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly nebo jiné duševní poruchy, které brání pacientovi podepsat informovaný souhlas
12. Imunodeficience (jiná než splenektomie) nebo jiné stavy, které zkoušející považuje za pravděpodobné, že vystaví pacienta vysokému riziku toxicity
13. Anamnéza aktivního autoimunitního onemocnění nebo možná rekurentního autoimunitního onemocnění, které může ovlivnit funkci vitálních orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně systémových kortikosteroidů
14. Systémová léčba buď kortikosteroidy (> 10 mg/den prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od studovaného léku; Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky (≤10 mg prednisonu denně) byly povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Lokální, intraokulární, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s nízkou systémovou absorpcí) byly povoleny; Fyziologické alternativní dávky systémových kortikosteroidů (≤10 mg/den prednisonu) byly povoleny; Krátkodobá kortikosteroidní terapie pro profylaxi (např. alergie na kontrast) nebo léčba neautoimunitních stavů (např. opožděná hypersenzitivita způsobená kontaktními alergeny) byla povolena

15. Tendence ke krvácení a trombóza v anamnéze:

    1. Jakákoli krvácivá příhoda stupně CTCAE2 během 3 měsíců před screeningem nebo CTCAE stupně 3 nebo vyšší během 6 měsíců před screeningem
    2. Mají aktivní krvácení nebo abnormální koagulační funkci, mají sklon ke krvácení nebo dostávají trombolytickou nebo antikoagulační léčbu
    3. Pacienti vyžadují antikoagulační léčbu léky, jako je warfarin nebo heparin
    4. Je nutná dlouhodobá protidestičková léčba (např. aspirin, klopidogrel).
    5. Trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky), plicní embolie během posledních 6 měsíců

16. Těžké kardiovaskulární onemocnění v anamnéze:

    1. Městnavé srdeční selhání 3. a 4. stupně podle New York Heart Association (NYHA).
    2. Nestabilní angina pectoris nebo nově diagnostikovaná angina pectoris nebo infarkt myokardu během 12 měsíců před screeningem
    3. Arytmie vyžadující terapeutickou intervenci (vhodní jsou pacienti užívající beta-blokátory nebo digoxin)
    4. CTCAE≥ 2. stupeň chlopenní choroby srdeční
    5. Hypertenze, kterou nelze kontrolovat léky (systolický krevní tlak > 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg)
17. Pacientky, které byly těhotné nebo kojily, nebo u kterých se očekává, že během studijní léčby otěhotní
18. Jakékoli předchozí nebo současné zdravotní stavy, léčby nebo laboratorní abnormality, které mohou interferovat s výsledky studie nebo bránit pacientovi v plné účasti na studii, nebo zkoušející považuje pacienta za nevhodného pro studii; Pacienti nemohli dostávat transfuze krevních destiček nebo červených krvinek po dobu 4 týdnů před zahájením léčby studovaným lékem