Apatinib en fluzoparib met of zonder adebrelimab bij eerder behandelde TP53-mutant gevorderde niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

1. Bereid om deel te nemen en de geïnformeerde toestemming persoonlijk te ondertekenen
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van ≥18 jaar en ≤75 jaar
3. Histologisch of cytologisch bevestigde niet-kleincellige longkanker met klinisch stadium IIIB-IV (International Association for the Study of Lung Cancer, 8th Edition)
4. TP53 gain-of-function-mutaties (P151S, Y163C, R175H, L194R, Y220C, R248Q, R248W, R249S, R273C, R273H, R273L, R151S, Y163C, R175H, L194R, R220C, R248W, R249S, R2 73C, R273H, R273L, R282W) of p53 eiwit hoge expressie (≥80% nucleaire kleuring positief) bevestigd door immunohistochemie; Toestemming om eerder bewaarde tumorweefselspecimens of vers biopsie tumorlaesieweefsel te verstrekken
5. Ten minste één meetbare laesie hebben (RECIST 1.1-criteria)
6. De ziekte is gevorderd na de goedgekeurde eerstelijnsbehandeling. Kortom, patiënten met positieve driver-genen (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET) moeten de overeenkomstige gerichte therapie hebben gekregen die in China is goedgekeurd en vervolgens zijn behandeld met op platina gebaseerde standaardchemotherapie; Patiënten die negatief zijn voor driver-genen moeten eerder worden behandeld met goedgekeurde chemo-immunotherapie.
7. ECOG-score 0-1
8. Verwachte overlevingstijd ≥12 weken, zoals beoordeeld door de onderzoeker.

9. Normale orgaanfunctie, omvat:

   1. Aantal neutrofielen ≥1,5 × 10^9 / L,
   2. Aantal bloedplaatjes ≥100 × 10^9 / L,
   3. Hemoglobine ≥10 g/dl
   4. Serumcreatinine ≤1,5× bovengrens van normaal (ULN), creatinineklaring ≥ 60ml/min (Cockcroft-Gault-formule)
   5. Totaal bilirubine ≤ 1,5×ULN
   6. AST en ALT ≤ 2,5×ULN; Patiënten met levermetastasen, AST en ALT≤5×ULN, werden bepaald door de onderzoeker
   7. Normale stollingsfunctie: INR en PT≤ 1,5 ×ULN
10. De zwangerschapstest is negatief bij inschrijving. Om te worden ingeschreven, moeten mannen of vrouwen zich verplichten tot het gebruik van adequate, effectieve anticonceptie of onthouding van seks vanaf het begin van het onderzoek tot het einde van het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
11. De toxische effecten van een eerdere behandeling zijn teruggekeerd naar ≤CTCAE1 of baseline-niveau
12. Stoppen met andere antineoplastische therapie inclusief maar niet beperkt tot chemotherapie, radiotherapie en chirurgie 4 weken voor ontvangst van de onderzoeksgeneesmiddelen; gerichte therapie moet worden gestaakt gedurende ten minste 5 halfwaardetijden van het overeenkomstige geneesmiddel voordat de onderzoeksgeneesmiddelen worden toegediend.

Uitsluitingscriteria:

1. Niet-kleincellige longkanker vermengd met componenten van kleincellige longkanker of sarcomatoïde carcinoom, zoals bevestigd door histologie of cytologie.
2. Patiënten met > 2 lijnen eerdere chemotherapie, of eerder behandeld met PARP-remmer of kleinmoleculige angiogeneseremmers.
3. Patiënten met stollingsstoornissen of die worden geacht een risico op bloeding te hebben, of de tumor was de grote bloedvaten binnengedrongen of de bloedvaten omwikkeld met onduidelijke grenzen op CT- of MR-beeldvorming.
4. Patiënten met een bekende allergie voor het actieve of inactieve ingrediënt van een van de geneesmiddelen in de studie, of een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam
5. Symptomatische, ongecontroleerde hersen- of leptomeningeale metastasen
6. Had binnen 4 weken voor aanvang van de studie een grote operatie ondergaan, of had complicaties/gevolgen die nog niet zijn hersteld
7. Patiënten met eerder of momenteel gediagnosticeerd myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML)

8. Lijdend aan een ernstige of ongecontroleerde ziekte, inclusief maar niet beperkt tot:

   Onbeheersbare misselijkheid en braken, darmobstructie, onvermogen om het onderzoeksgeneesmiddel door te slikken en gastro-intestinale stoornissen die de absorptie en het metabolisme van het geneesmiddel kunnen verstoren.

9. Patiënten met respiratoir syndroom als gevolg van pleurale effusie of ascites (≥CTCAE graad 2 dyspnoe)
10. Actieve virale infecties zoals humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis B, hepatitis C, enz
11. Ongecontroleerde grand mal-aanvallen, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom of andere psychische stoornissen waardoor de patiënt geen geïnformeerde toestemming kan ondertekenen
12. Immunodeficiëntie (anders dan splenectomie), of andere aandoeningen waarvan de onderzoeker meent dat ze de patiënt waarschijnlijk blootstellen aan een hoog risico op toxiciteit
13. Een voorgeschiedenis van actieve auto-immuunziekte of mogelijk terugkerende auto-immuunziekte die de vitale orgaanfunctie kan aantasten of immunosuppressieve therapie vereist, waaronder systemische corticosteroïden
14. Systemische behandeling met corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison) of andere immunosuppressiva binnen 14 dagen na het onderzoeksgeneesmiddel; Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses (≤10 mg prednison per dag) waren toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte. Topische, intraoculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden (met lage systemische absorptie) waren toegestaan; Fysiologische alternatieve doses van systemische corticosteroïden (≤10 mg/dag prednison) waren toegestaan; Kortdurende behandeling met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastallergie) of behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheid als gevolg van contactallergenen) was toegestaan

15. Bloedingsneiging en voorgeschiedenis van trombose:

    1. Elke bloeding van CTCAE2 graad binnen 3 maanden voor screening of van CTCAE graad 3 of hoger binnen 6 maanden voor screening
    2. Ze hebben een actieve bloeding of een abnormale stollingsfunctie, hebben een bloedingsneiging of krijgen trombolytische of antistollingstherapie
    3. Patiënten hebben anticoagulantia nodig met geneesmiddelen zoals warfarine of heparine
    4. Langdurige plaatjesaggregatieremmende therapie (bijv. aspirine, clopidogrel) is vereist.
    5. Trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanval), longembolie in de afgelopen 6 maanden

16. Geschiedenis van ernstige hart- en vaatziekten:

    1. New York Heart Association (NYHA) graad 3 en 4 congestief hartfalen
    2. Instabiele angina pectoris of nieuw gediagnosticeerde angina pectoris of myocardinfarct binnen 12 maanden voor screening
    3. Aritmieën die therapeutische interventie vereisen (patiënten die bètablokkers of digoxine gebruiken, komen in aanmerking)
    4. CTCAE≥ graad 2 hartklepaandoening
    5. Hypertensie die niet onder controle kan worden gehouden met medicijnen (systolische bloeddruk > 150 mmHg of diastolische bloeddruk > 100 mmHg)
17. Patiënten die zwanger waren of borstvoeding gaven, of van plan waren zwanger te worden tijdens de studiebehandeling
18. Alle eerdere of huidige medische aandoeningen, behandelingen of laboratoriumafwijkingen die de resultaten van het onderzoek kunnen verstoren of de patiënt ervan weerhouden volledig aan het onderzoek deel te nemen, of waarvan de onderzoeker van mening is dat de patiënt niet geschikt is voor het onderzoek; Patiënten konden gedurende 4 weken voordat met het onderzoeksgeneesmiddel werd begonnen geen transfusies van bloedplaatjes of rode bloedcellen krijgen