丹麦 HHT 数据库中的遗传性出血性毛细血管扩张和神经血管表现 (DAN-HEMTEL-VM)

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- - - - 项目介绍

------------------------------------- 研究人员正在进行一项研究，调查这种疾病：遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）及其神经和血管表现。

据描述，HHT 患者脑动静脉畸形 (CAVM) 的患病率为 12.8%，其中 10% 表现为颅内出血，HHT 存在毁灭性颅内出血的风险。

该研究的主要目的是挑战当前有关对无症状 HHT 患者神经血管表现进行系统筛查的说法（优点和缺点）。

研究人员试图通过为所有 18 至 65 岁之间的丹麦 HHT 患者提供大脑 MRI 来实现这一目标。 要求参与者在 MRI 之前和之后回答两份问卷（SF-36 和 BDI II）。 100 名参与者接受了特殊的 MRI 扫描（称为 MRI ASL），以调查该 MRI 序列是否更适合找出大脑血管畸形。

该研究正在欧登塞大学医院进行；参与者在距离其家庭住址最近的放射中心接受 MRI 扫描。 所有参与者都被包括在内，并通过电话进行了简短的采访。

因此，研究人员正在寻求回答许多筛查项目都面临的问题。

筛查计划应通过一种被认为具有成本效益且不会造成负面影响的方法来筛查可管理的问题，即使外推到一个大群体时也是如此。 最后，筛查计划的积极作用应大于消极作用，并且不会给患者带来不必要的担忧。 研究人员正在寻求从结果中得出有关筛查计划的一般问题的观点。

研究细节 在知情同意后，将使用丹麦 HHT 数据库招募参与者。 丹麦 HHT 数据库位于欧登塞，包含来自丹麦所有地区的 HHT 患者。

丹麦 HHT 患者协会已收到该方案的丹麦语翻译并同意其前提。

参与该研究的纳入标准是通过临床评估（库拉索标准）或公认的 ENG、ALK1 或 SMAD4 突变来验证 HHT，年龄在 18-65 岁之间。

符合条件的患者将被邀请到门诊就诊。

博士学位将由4个主要部分组成。

1. HHT 的神经系统表现。
2. 对丹麦 HHT 数据库中所有 18-65 岁患者进行 CAVM 筛查。
3. 丹麦筛查 HHT 患者的不良心理影响的研究。

4. CAVM 最佳筛查方法的研究。

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   欧登塞大学医院的 RedCap GDPR 认证服务器中已建立了数据库。 第 2、3 和 4 部分的所有数据均包含在该数据库中。 第 1 部分的数据主要基于现有的 RedCap 数据库以及丹麦中风登记处的数据。

   子研究的指定数据在下面的部分中标记。 数据结构如本节下图所示。

   第1部分

   • 研究 1 部分中包含的数据是从前瞻性维护的丹麦 HHT 数据库中回顾性收集的。

   数据库中所有患者的神经学结果与丹麦中风登记册（DAP 数据库）进行交叉引用，以确保注册的神经学结果的最佳质量。

   数据将包含人口统计数据（性别=二元，年龄=数字，诊断年龄=数字），以及脑事件的主要结果（缺血性或出血性中风，脑脓肿=二元）。

   次要结果是肺、脑和肝脏的血管畸形=二元。

   第2部分

   • 研究2 部分中包含的数据是脑部MRI 和手术结果。 拟议的筛查方法将是对 18-65 岁之间所有 HHT 患者 (n=350) 的大脑进行常规 MRI、T1、T2 和 TOF。 将使用 MRI 动脉自旋标记 (ASL) 进一步研究 100 名患者，并将其纳入第 4 部分。

   脑血管畸形将按照文章中描述的类别进行二元描述：脑动静脉畸形的血管造影评估和血管内治疗的报告标准，Jayaraman 等人。 （2011）。

   如果检测到脑血管畸形，将对治疗进行评估：

0：不治疗，不随访。 1：不治疗但随访。 2：治疗。 还记录了治疗的不良结果。

第 3 部分 • 第 3 部分研究中包含的数据是 SF-36 和 BDI II 问卷基线以及患者接受脑部 MRI 后 3 个月的数据。

数据将是问卷的数字数据。 (BDI = 0-100) SF-36（分类，即物理限制 0-100）

第 4 部分

• 研究4 中包含的数据是大脑MRI，以及比较ASL 测序。

与使用 ASL 的 MRI 相比，数据将是二进制数据 (0,1)，在使用常规序列的 MRI 中是分开的。 在文章中描述的类别中：脑动静脉畸形的血管造影评估和血管内治疗的报告标准，Jayaraman 等人。 （2011）。

本部分研究将总结成本效益分析、MRI 奖励调查、血管畸形和偶发瘤额外随访的费用。

相关政策 该研究及其部分研究包含患者个人数据，因此受 GDPR 法案约束。

丹麦 HHT 数据库位于欧登塞大学医院的 RedCap GDPR（通用数据保护条例）认证服务器中。 它得到了丹麦数据保护局 (ID 15/10194) 的批准，访问电子患者日记中的个人数据的权利得到了丹麦南部地区法律秘书处 (ID 22/22675) 的批准。

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ----- 文档和元数据

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数据来自丹麦 HHT 患者，年龄为 18-65 岁。 连续数据预计呈正态分布，并将通过 shapiro-wilk 检验进行检验。

在正态分布的情况下，将使用单因素方差分析来测试 5 组（HHT1、HHT2、JP-HHT、未知 HHT 状态且未经基因验证）之间差异的显着水平。

如果数据不是正态分布，则将使用 Kruskal-Wallis 检验来检验显着性。

多变量分析将通过逻辑回归进行，如果是非二元有序数据，将使用针对年龄和性别进行调整的有序逻辑回归。

将通过 chi2 检验分析二分分类数据的独立程度。

由于HHT是常染色体显性遗传，且样本组仅按年龄（18-65岁）选择，因此研究者期望数据呈正态分布。 如果缺乏正态分布，这可以通过以下事实来解释：HHT 是一种具有不同外显率的罕见疾病。

该项目的功率分析显示：

对于 289 名患者的 BDI II 和 SF-36 结果，如果满足以下条件，则可以以 80% 的功效检测到从预筛选到筛选后的平均变化：

• 前后相关 = 0.5（假设为最低实际值）：可以检测到 0.17 SD 的变化
• 前后相关 = 0.8（假定为最高实际值）：可以检测到 0.10 SD 的变化 由于临床相关差异通常被假定为至少 0.3 SD，因此任何临床相关变化都应289 名患者可检测到。

初步调查表明纳入率为 95%（5% 的患者不想参加，或在研究前已经接受过脑部 MRI 扫描）。 研究人员预计，在收到脑部 MRI 结果 3 个月后，患者不太可能回答发送给他们的调查问卷。 每周五在初次邀请参加后续调查问卷后，将向患者发送提醒。 经过3次提醒，患者终于被叫到。

第 4 部分 - 最佳 MRI ASL（动脉自旋标记）。 为了使这项研究取得成功，该研究需要至少 10 名接受过 ASL 脑部 MRI 发现脑 AVM 的患者。 如果缺少病例患者，已接受普通 MRI 血管序列显示脑 AVM 的 HHT 患者将被邀请进行脑 MRI 和 ASL。 这项检查的目的是发现参与者是否有更多的脑动静脉畸形，而这在传统 MRI 上是看不到的。 既往研究表明，大约50%的脑AVM HHT患者存在多发AVM。

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ----- 道德与法律合规

----------------------------------------------------------- 丹麦 HHT该中心自 1996 年以来一直位于欧登塞大学医院，所有在该中心就诊的 HHT 患者均已纳入国家研究数据库。 2015 年，数据上传至 Red Cap 数据库，此后数据库中包含的所有患者均已收到书面信息并给予知情同意。 包括出生日期、年龄、诊断年龄、HHT 类型、PAVM、CAVM 和肝 AVM (HAVM) 筛查结果等数据。 此外，有关首次鼻出血的年龄、有关神经系统事件、脑缺血、出血和脓肿日期的结果的数据也包含在丹麦 HHT 数据库中。

该项目得到了丹麦数据保护局 (ID 15/10194) 和丹麦南部地区法律秘书处 (ID 22/22675) 的批准。

VEK（de Regionale videnskabsetiske komiteer）已批准，该项目不需要他们的任何特别批准。

我的理由是，该研究的干预只是没有造影的脑部MRI，调查不需要委员会的批准。 国际指南建议通过脑部 MRI 系统筛查 HHT 患者。

该项目的数据归丹麦 HHT 中心所有，位于 OUH 耳鼻喉外科部门。

所有数据仅以匿名形式发布。 出于统计分析的目的，数据仅以匿名形式从 RedCap 导出。