Arvelig hemorragisk telangiektasi og nevrovaskulære manifestasjoner, i den danske HHT-databasen (DAN-HEMTEL-VM)

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ----- Prosjektbeskrivelse

-------------------------------------- Etterforskerne gjennomfører en studie som undersøker sykdommen, Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT) og dets nevrologiske og -vaskulære manifestasjoner.

Med en beskrevet prevalens av hjernearteriovenøse misdannelser (CAVM) på 12,8 % hos HHT-pasienter, hvorav 10 % har intrakraniell blødning, utgjør HHT en risiko for ødeleggende intrakraniell blødning.

Hovedmålet med studien er å utfordre dagens utsagn (fordeler og ulemper) angående systematisk screening av asymptomatiske HHT-pasienter for nevrovaskulære manifestasjoner.

Etterforskerne søker å oppfylle målet ved å tilby alle danske HHT-pasienter mellom 18-65 år en MR av hjernen. Deltakerne blir bedt om å svare på to spørreskjemaer (SF-36 og BDI II) før og etter MR. 100 deltakere tilbys en spesiell MR-skanning, kjent som MR ASL, for å undersøke om denne MR-sekvensen er mer egnet for å oppsøke vaskulære misdannelser i hjernen.

Studien utføres ved Universitetssykehuset i Odense; deltakerne får sin MR på det radiologiske senteret nærmest hjemmeadressen. Alle deltakere blir inkludert, informert og kort intervjuet over telefon.

Etterforskerne søker dermed å svare på et spørsmål mange screeningprogrammer har møtt.

Et screeningprogram bør screene for et håndterbart problem, ved en metode som anses som kostnadseffektiv og ikke gir negativ effekt, selv når den ekstrapoleres til en stor kohort. Til slutt bør den positive effekten av et screeningprogram veie opp for den negative og ikke skape unødvendige bekymringer for pasientene. Etterforskerne søker å trekke perspektiver fra resultatene til generelle spørsmål om screeningprogrammer.

Studiedetaljer Deltakerne vil bli rekruttert ved hjelp av den danske HHT-databasen, etter informert samtykke. Den danske HHT-databasen ligger i Odense og inkluderer HHT-pasienter fra alle regioner i Danmark.

Den danske HHT-pasientforeningen har mottatt en dansk oversettelse av denne protokollen og er enig i dens premiss.

Inklusjonskriterier for å delta i studien er verifisert HHT, enten ved klinisk vurdering (Curacao-kriteriene) eller ved anerkjente ENG-, ALK1- eller SMAD4-mutasjoner, og alder mellom 18-65.

Kvalifiserte pasienter vil bli invitert til poliklinikken.

Doktorgraden vil bestå av 4 hoveddeler.

1. Nevrologiske manifestasjoner av HHT.
2. En screening av alle pasienter i den danske HHT-databasen, mellom 18-65 år for CAVM.
3. En studie av den negative psykologiske effekten fra screening av HHT-pasienter i Danmark.

4. En undersøkelse av den optimale screeningsmetoden for CAVM.

   -------------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------------- Datainnsamling

   --------------------------

   En database er etablert i RedCap GDPR-sertifiserte servere ved Odense Universitetssykehus. Alle data fra del 2, 3 og 4 er inkludert i denne databasen. Data fra del 1 er primært basert på en eksisterende RedCap Database kombinert med data fra det danske Apopleksiregisteret.

   Spesifiserte data til delstudier er markert i avsnittet under. Datastrukturen er illustrert i figuren under avsnittet.

   Del 1

   • Data inkludert i delstudie 1 er samlet inn retrospektivt fra den prospektivt vedlikeholdte danske HHT-databasen.

   Nevrologiske utfall av alle pasienter i databasen er kryssreferert med Dansk Apopleksiregister (DAP-database), for å sikre optimal kvalitet på registrerte nevrologiske utfall.

   Data vil inneholde demografiske data (kjønn = binær, alder = numerisk, diagnosealder = numerisk), med primære utfall av cerebrale hendelser (iskemisk eller hemorragisk hjerneslag, cerebral abscess = binær).

   Sekundære utfall er vaskulære misdannelser i lunger, hjerne og lever = binær.

   Del 2

   • Data inkludert i delstudie 2 er MR av hjernen og kirurgisk utfall. Den foreslåtte screeningsmetoden vil være konvensjonell MR, T1, T2 og TOF, av storhjernen til alle HHT-pasienter mellom 18-65 år (n=350). 100 pasienter vil bli undersøkt videre med MR arteriell spinnmerking (ASL) og inkludert i del 4.

   Cerebral vaskulær misdannelse vil bli beskrevet binært i kategorier beskrevet i artikkelen: Rapporteringsstandarder for angiografisk evaluering og endovaskulær behandling av cerebrale arteriovenøse misdannelser, Jayaraman et al. (2011).

   Hvis en cerebral vaskulær misdannelse oppdages, vil den bli evaluert i forhold til behandling som:

0: ingen behandling ingen oppfølging. 1: Ingen behandling men oppfølging. 2: behandling. Uønsket utfall av behandling er også registrert.

Del 3 • Data inkludert i delstudie 3 er SF-36 og BDI II spørreskjema baseline og 3 måneder etter at pasienter har mottatt en MR av hjernen.

Data vil være numeriske data fra spørreskjemaene. (BDI = 0-100) SF-36 (kategorisk, dvs. fysisk begrensning 0-100)

Del 4

• Data inkludert i delstudie 4 er MR av hjernen, med komparativ ASL-sekvensering.

Data vil være binære data (0,1), separert i MR med konvensjonelle sekvenser sammenlignet med MR med ASL. I kategorier beskrevet i artikkelen: Rapporteringsstandarder for angiografisk evaluering og endovaskulær behandling av cerebrale arteriovenøse misdannelser, Jayaraman et al. (2011).

En kostnadseffektivitetsanalyse, som undersøker prisen for en MR, kostnadene ved ytterligere oppfølging av vaskulære misdannelser og tilfeldige omdannelser vil bli oppsummert i denne delstudien.

Relaterte retningslinjer Studien og dens delstudier inneholder personlige pasientdata, og er derfor under GDPR-loven.

Den danske HHT-databasen ligger på Odense Universitetssykehus, i RedCap GDPR (General Data Protection Regulation) sertifiserte servere. Den er godkjent av Datatilsynet (ID 15/10194) og retten til innsyn i personopplysninger i elektronisk pasientjournal er godkjent av Region Syddanmarks regionale lovsekretariat (ID 22/22675).

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ----- Dokumentasjon og metadata

-------------------------------------------------- -

Dataene kommer fra danske pasienter med HHT, 18-65 år. Fortsetter data forventes å ha normal distribusjon, og vil bli testet av shapiro-wilk-testen.

Ved normal fordeling vil enveis anova bli brukt for å teste signifikante nivåer av forskjell mellom de 5 gruppene (HHT1, HHT2, JP-HHT, Ukjent HHT-status og ikke genetisk verifisert).

Hvis data ikke er normalfordelt, vil Kruskal-Wallis test bli brukt for å teste signifikans.

Multivariate analyser vil bli gjort ved logistisk regresjon og i tilfelle ikke-binært bestilte data vil det brukes ordnet logistisk regresjon som justerer for alder og kjønn.

Dikotome kategoriske data vil bli analysert av graden av uavhengighet med chi2 test.

Siden HHT arves autosomalt dominant, og utvalgsgruppen kun velges etter alder (18-65 år), forventer etterforskerne at data har normal fordeling. Ved manglende normalfordeling vil dette kunne forklares med at HHT er en sjelden sykdom med varierende penetrans.

En kraftanalyse for prosjektet viser:

For BDI II- og SF-36-resultatene med 289 pasienter kunne en gjennomsnittlig endring fra pre-screening til post-screening oppdages med 80 % kraft hvis:

• Pre-post-korrelasjon = 0,5 (antatt å være den laveste realistiske verdien): Endring på 0,17 SD kunne oppdages
• Pre-post-korrelasjon = 0,8 (antatt å være den høyeste realistiske verdien): Endring på 0,10 SD kunne påvises Ettersom en klinisk relevant forskjell typisk antas å være minst 0,3 SD, bør alle klinisk relevante endringer være påviselig med 289 pasienter.

En foreløpig undersøkelse indikerer en inkluderingsrate på 95 % (5 % av pasientene ønsker ikke å delta, eller har allerede mottatt en MR av hjernen før studien). Etterforskerne forventer at pasienter vil ha mindre sannsynlighet for å svare på spørreskjemaet som sendes til dem 3 måneder etter at de har mottatt resultatene fra hjerne-MR. Hver fredag ​​etter første invitasjon til oppfølgingsskjema vil det bli sendt en påminnelse til pasientene. etter 3 purringer vil pasientene endelig bli oppringt.

Del 4 - optimal MR ASL (arteriell spinnmerking). For at denne studien skal lykkes, trenger studien minst 10 pasienter som har mottatt en hjerne-MR med ASL som fant en Cerebral AVM. Ved manglende kasuspasienter vil HHT-pasienter som har mottatt en ordinær MR med angio-sekvenser, som viste en cerebral AVM, bli invitert til å ta en hjerne MR med ASL. Denne undersøkelsen er gjort for å avdekke om deltakerne har mer cerebral AVM, som ikke er synlig på konvensjonell MR. Tidligere studier har vist at omtrent 50 % av HHT-pasienter med cerebral AVM har flere AVM.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ----- Etikk og overholdelse av lover

----------------------------------------------- Den danske HHT senteret har vært lokalisert ved Odense Universitetssykehus siden 1996 og alle HHT-pasienter som er sett ved senteret har blitt inkludert i den nasjonale forskningsdatabasen. I 2015 ble data lastet opp i en Red Cap-database og siden har alle pasienter som er inkludert i databasen mottatt skriftlig informasjon og gitt informert samtykke. Data vedrørende fødselsdato, alder, diagnosealder, HHT-type, resultater av screening for PAVM, CAVM og hepatisk AVM (HAVM) er inkludert. Videre er data angående debutalder for neseblødning, resultater vedrørende dato for nevrologiske hendelser, cerebral iskemi, blødning og abscess også inkludert i den danske HHT-databasen.

Prosjektet er godkjent av Datatilsynet (ID 15/10194) og Region Syddanmarks regionale lovsekretariat (ID 22/22675).

VEK (de regionale videnskabsetiske komiteer) har godkjent at dette prosjektet ikke trenger noen spesiell godkjenning fra dem.

Dette begrunnet jeg med det faktum at intervensjonen av studien bare er hjernen MR uten kontrast, og undersøkelser trenger ikke styrets godkjenning. Internasjonale retningslinjer, anbefaler systematisk screening av HHT-pasienter med en hjerne-MR.

Data fra dette prosjektet eies av det danske HHT-senteret, og er lokalisert ved avdeling for øre-, nese- og halskirurgi ved OUH.

ALLE data publiseres kun i anonymisert form. Data eksporteres kun fra RedCap i pseudononymisert form for statistiske analyser.