Ärftlig hemorragisk telangiektasi och neurovaskulära manifestationer, i den danska HHT-databasen (DAN-HEMTEL-VM)

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ----- Projekt beskrivning

------------------------------------ Utredarna genomför en studie som undersöker sjukdomen, Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT) och dess neurologiska och -vaskulära manifestationer.

Med en beskriven prevalens av arteriovenösa missbildningar i hjärnan (CAVM) på 12,8 % hos HHT-patienter, av vilka 10 % uppvisar intrakraniell blödning, utgör HHT en risk för förödande intrakraniell blödning.

Huvudsyftet med studien är att utmana nuvarande påståenden (för- och nackdelar) angående systematisk screening av asymtomatiska HHT-patienter för neurovaskulära manifestationer.

Utredarna försöker uppfylla målet genom att erbjuda alla danska HHT-patienter mellan 18-65 år en MRT av hjärnan. Deltagarna ombeds svara på två frågeformulär (SF-36 och BDI II) före och efter MRT. 100 deltagare erbjuds en speciell MR-undersökning, känd som MRI ASL för att undersöka om denna MR-sekvens är mer lämpad för att söka upp kärlmissbildningar i hjärnan.

Studien utförs vid universitetssjukhuset i Odense; deltagarna får sin magnetröntgen på det radiologiska centrum som ligger närmast hemadressen. Alla deltagare inkluderas, informeras och intervjuas kort över telefon.

Utredarna försöker därför svara på en fråga som många screeningprogram har ställts inför.

Ett screeningprogram bör screena för ett hanterbart problem, med en metod som anses kostnadseffektiv och inte orsaka negativ effekt, även om den extrapoleras till en stor kohort. Slutligen bör den positiva effekten av ett screeningprogram väga tyngre än den negativa och inte orsaka onödig oro för patienterna. Utredarna försöker dra perspektiv från resultaten till allmänna frågor om screeningprogram.

Studiedetaljer Deltagarna kommer att rekryteras med hjälp av den danska HHT-databasen, efter informerat samtycke. Den danska HHT-databasen finns i Odense och inkluderar HHT-patienter från alla regioner i Danmark.

Danska HHT-patientföreningen har fått en dansk översättning av detta protokoll och håller med om dess utgångspunkt.

Inklusionskriterier för att delta i studien är verifierade HHT, antingen genom klinisk bedömning (Curacaos kriterier) eller genom erkända ENG, ALK1 eller SMAD4 mutationer, och ålder mellan 18-65.

Berättigade patienter kommer att bjudas in till polikliniken.

Doktoranden kommer att bestå av fyra huvuddelar.

1. Neurologiska manifestationer av HHT.
2. En screening av alla patienter i den danska HHT-databasen, mellan 18-65 år för CAVM.
3. En studie av den negativa psykologiska effekten av screening av HHT-patienter i Danmark.

4. En undersökning av den optimala screeningsmetoden för CAVM.

   -------------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------------- Datainsamling

   --------------------------

   En databas har etablerats i RedCap GDPR-certifierade servrar på Odense Universitetssjukhus. All data från del 2, 3 och 4 ingår i denna databas. Data från del 1 baseras i första hand på en befintlig RedCap-databas kombinerad med data från det danska apoplexiregistret.

   Specificerade data till delstudier markeras i avsnittet nedan. Datastrukturen illustreras i figuren under avsnittet.

   Del 1

   • Data som ingår i delstudie 1 samlas in retrospektivt från den prospektivt underhållna danska HHT-databasen.

   Neurologiska utfall för alla patienter i databasen, korsreferens med det danska apopleksiregistret (DAP-databasen), för att säkerställa optimal kvalitet på registrerade neurologiska utfall.

   Data kommer att innehålla demografiska data (kön = binär, ålder = numerisk, ålder för diagnos = numerisk), med primära utfall av cerebrala händelser (ischemisk eller hemorragisk stroke, cerebral abscess = binär).

   Sekundära utfall är vaskulära missbildningar i lungor, hjärna och lever = binärt.

   Del 2

   • Data som ingår i delstudie 2 är MRT av hjärnan och kirurgiskt utfall. Den föreslagna screeningsmetoden kommer att vara konventionell MRT, T1, T2 och TOF, av storhjärnan hos alla HHT-patienter mellan 18-65 år (n=350). 100 patienter kommer att undersökas vidare med MRT arteriell spinnmärkning (ASL) och inkluderas i del 4.

   Cerebral vaskulär missbildning kommer att beskrivas binärt i kategorier som beskrivs i artikeln: Rapporteringsstandarder för angiografisk utvärdering och endovaskulär behandling av cerebrala arteriovenösa missbildningar, Jayaraman et al. (2011).

   Om en cerebral vaskulär missbildning upptäcks kommer den att utvärderas med avseende på behandling som:

0: ingen behandling ingen uppföljning. 1: Ingen behandling men uppföljning. 2: behandling. Skadliga resultat av behandlingen registreras också.

Del 3 • Data som ingår i delstudie 3 är SF-36 och BDI II frågeformulär baseline och 3 månader efter att patienter har fått en MRT av hjärnan.

Data kommer att vara numeriska data från frågeformulären. (BDI = 0-100) SF-36 (kategorisk, dvs. fysisk begränsning 0-100)

Del 4

• Data som ingår i delstudie 4 är MRT av hjärnan, med jämförande ASL-sekvensering.

Data kommer att vara binära data (0,1), separerade i MRT med konventionella sekvenser jämfört med MRT med ASL. I kategorier som beskrivs i artikeln: Rapporteringsstandarder för angiografisk utvärdering och endovaskulär behandling av cerebrala arteriovenösa missbildningar, Jayaraman et al. (2011).

En kostnadseffektivitetsanalys, som undersöker till priset av en MRT, kostnaden för ytterligare uppföljning av vaskulära missbildningar och incidentalom kommer att sammanfattas i denna delstudie.

Relaterade policyer Studien och dess delstudier innehåller personliga patientuppgifter och omfattas därför av GDPR-lagen.

Den danska HHT-databasen finns på Odense Universitetssjukhus, i RedCap GDPR (General Data Protection Regulation) certifierade servrar. Den är godkänd av det danska datatilsynet (ID 15/10194) och rätten att få tillgång till personuppgifter i elektronisk patientjournal är godkänd av Region Syddanmarks regionala lagsekretariat (ID 22/22675).

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ----- Dokumentation och metadata

-------------------------------------------------- -

Uppgifterna kommer från danska patienter med HHT, 18-65 år. Fortsatt data förväntas ha normalfördelning och kommer att testas av shapiro-wilk-testet.

Vid normal distribution kommer envägs-anova att användas för att testa signifikanta nivåer av skillnad mellan de 5 grupperna (HHT1, HHT2, JP-HHT, okänd HHT-status och inte genetiskt verifierad).

Om data inte är normalt fördelade kommer Kruskal-Wallis test att användas för att testa signifikans.

Multivariata analyser kommer att göras genom logistisk regression och vid icke-binärt beställd data kommer ordnad logistisk regression justering för ålder och kön att användas.

Dikotoma kategoriska data kommer att analyseras av deras grad av oberoende med chi2-test.

Eftersom HHT ärvs autosomalt dominant och urvalsgruppen endast väljs efter ålder (18-65 år), förväntar sig forskarna att data har normalfördelning. Vid bristande normalfördelning skulle detta kunna förklaras med att HHT är en sällsynt sjukdom med varierande penetrans.

En effektanalys för projektet visar:

För BDI II- och SF-36-resultaten med 289 patienter kunde en genomsnittlig förändring från förscreening till efterscreening upptäckas med 80 % effekt om:

• Pre-post-korrelation = 0,5 (antas vara det lägsta realistiska värdet): Förändring på 0,17 SD kunde detekteras
• Pre-post-korrelation = 0,8 (antas vara det högsta realistiska värdet): Förändring på 0,10 SD kunde detekteras Eftersom en kliniskt relevant skillnad vanligtvis skulle antas vara minst 0,3 SD, bör alla kliniskt relevanta förändringar vara detekterbar med 289 patienter.

En preliminär undersökning indikerar en inkluderingsgrad på 95 % (5 % av patienterna vill inte delta, eller har redan fått en MRT av hjärnan före studien). Utredarna förväntar sig att patienterna är mindre benägna att svara på frågeformuläret som skickas till dem 3 månader efter att de har fått resultaten från sin hjärn-MRT. Varje fredag ​​efter första inbjudan till uppföljningsenkäten kommer en påminnelse att skickas till patienterna. efter 3 påminnelser kommer patienterna äntligen att bli uppringda.

Del 4 - optimal MRI ASL (arteriell spinnmärkning). För att denna studie ska bli framgångsrik behöver studien minst 10 patienter som har fått en hjärn-MRT med ASL som hittat en cerebral AVM. Vid bristande fallpatienter kommer HHT-patienter som har fått en vanlig MRT med angiosekvenser, som visade en cerebral AVM att bjudas in till en hjärn-MRT med ASL. Denna undersökning görs för att avslöja om deltagarna har mer cerebral AVM, som inte syns på konventionell MRT. Tidigare studier har visat att ungefär 50 % av HHT-patienter med cerebral AVM har flera AVM.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ----- Etik och laglig efterlevnad

----------------------------------------------- Den danska HHT Center har varit beläget på Odense Universitetssjukhus sedan 1996 och alla HHT-patienter som ses vid centret har inkluderats i den nationella forskningsdatabasen. Under 2015 laddades data upp i en Red Cap-databas och sedan dess har alla patienter som ingår i databasen fått skriftlig information och lämnat informerat samtycke. Data avseende födelsedatum, ålder, diagnosålder, HHT-typ, resultat av screening för PAVM, CAVM och hepatisk AVM (HAVM) ingår. Dessutom ingår även data angående debutålder för näsblod, resultat angående datum för neurologiska händelser, cerebral ischemi, blödning och abscess i den danska HHT-databasen.

Projektet är godkänt av det danska datatilsynet (ID 15/10194) och Region Syddanmarks regionala lagsekretariat (ID 22/22675).

VEK (de regionale videnskabsetiske komiteer) har godkänt att detta projekt inte behöver något särskilt godkännande från dem.

Detta resonerade jag med det faktum att ingripandet av studien endast är hjärnan MRI utan kontrast, och undersökningar behöver inte styrelsens godkännande. Internationella riktlinjer, rekommenderar systematisk screening av HHT-patienter med en hjärn-MRT.

Data från detta projekt ägs av det danska HHT-centret och finns på Öron-, näs- och halskirurgiska avdelningen på OUH.

ALL data publiceras endast i anonymiserad form. Data exporteras endast från RedCap i pseudononymiserad form för statistiska analyser.