Dědičná hemoragická teleangiektázie a neurovaskulární projevy, v dánské databázi HHT (DAN-HEMTEL-VM)

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ----- Popis projektu

------------------------------------- Vyšetřovatelé provádějí studii zkoumající onemocnění, hereditární hemoragickou teleangiektázii (HHT) a její neurologické a -vaskulární projevy.

S popsanou prevalencí mozkových arteriovenózních malformací (CAVM) 12,8 % u pacientů s HHT, z nichž 10 % má intrakraniální krvácení, představuje HHT riziko devastujícího intrakraniálního krvácení.

Hlavním cílem studie je zpochybnit současná tvrzení (pro a proti) týkající se systematického screeningu asymptomatických pacientů s HHT na neurovaskulární projevy.

Výzkumníci se snaží splnit tento cíl tím, že všem dánským pacientům s HHT ve věku 18-65 let nabízejí MRI mozku. Účastníci jsou požádáni, aby odpověděli na dva dotazníky (SF-36 a BDI II) před a po MRI. 100 účastníkům je nabídnuto speciální vyšetření MRI, známé jako MRI ASL, aby se zjistilo, zda je tato sekvence MRI vhodnější pro vyhledávání vaskulárních malformací mozku.

Studie se provádí ve Fakultní nemocnici v Odense; účastníci obdrží magnetickou rezonanci v radiologickém centru nejblíže jejich domovské adrese. Všichni účastníci jsou zahrnuti, informováni a krátce pohovoru po telefonu.

Vyšetřovatelé tak hledají odpověď na otázku, které čelilo mnoho screeningových programů.

Screeningový program by měl provést screening na zvládnutelný problém metodou, která je považována za nákladově efektivní a nezpůsobuje negativní efekt, i když je extrapolován na velkou kohortu. Konečně, pozitivní efekt screeningového programu by měl převážit nad negativním a neměl by u pacientů vyvolávat zbytečné obavy. Vyšetřovatelé se snaží vyvodit z výsledků perspektivy k obecným otázkám o screeningových programech.

Podrobnosti studie Účastníci budou po informovaném souhlasu vybráni pomocí dánské databáze HHT. Dánská databáze HHT se nachází v Odense a zahrnuje pacienty s HHT ze všech regionů Dánska.

Dánská asociace pacientů HHT obdržela dánský překlad tohoto protokolu a souhlasí s jeho premisou.

Kritéria pro zařazení do studie jsou ověřená HHT, buď klinickým hodnocením (kritéria Curacao), nebo uznanými mutacemi ENG, ALK1 nebo SMAD4 a věk mezi 18-65.

Oprávnění pacienti budou pozváni do ambulance.

Doktorand se bude skládat ze 4 hlavních částí.

1. Neurologické projevy HHT.
2. Screening všech pacientů v dánské databázi HHT ve věku 18-65 let na CAVM.
3. Studie nepříznivého psychologického účinku screeningu pacientů s HHT v Dánsku.

4. Zkoumání optimální screeningové metody pro CAVM.

   -------------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------------- Sběr dat

   ----------------------------

   Ve Fakultní nemocnici Odense byla vytvořena databáze na serverech certifikovaných pro RedCap GDPR. V této databázi jsou zahrnuta všechna data z části 2, 3 a 4. Údaje z části 1 jsou založeny především na existující databázi RedCap kombinované s údaji z dánského registru Apoplexy.

   Specifikovaná data k dílčím studiím jsou označena v sekci níže. Struktura dat je znázorněna na obrázku pod částí.

   Část 1

   • Údaje zahrnuté v dílčí studii 1 jsou shromážděny retrospektivně z prospektivně udržované dánské databáze HHT.

   Neurologické výsledky všech pacientů v databázi jsou propojeny s dánským registrem apoplexie (DAP-database), aby byla zajištěna optimální kvalita registrovaných neurologických výsledků.

   Data budou obsahovat demografická data (pohlaví = binární, věk = číselné, věk diagnózy = číselné), s primárními výsledky mozkových příhod (ischemická nebo hemoragická cévní mozková příhoda, cerebrální absces = binární).

   Sekundárními výstupy jsou cévní malformace plic, mozku a jater = binární.

   Část 2

   • Údaje zahrnuté v části studie 2 jsou MRI mozku a výsledek operace. Navrhovaná metoda screeningu bude konvenční MRI, T1, T2 a TOF velkého mozku všech pacientů s HHT ve věku 18-65 let (n=350). 100 pacientů bude dále vyšetřeno pomocí MRI arterial spin labeling (ASL) a zahrnuto do části 4.

   Cerebrální vaskulární malformace budou popsány binárně v kategoriích popsaných v článku: Reporting standardy pro angiografické hodnocení a endovaskulární léčbu cerebrálních arteriovenózních malformací, Jayaraman et al. (2011).

   Pokud je detekována cerebrální vaskulární malformace, bude hodnocena s ohledem na léčbu jako:

0: žádná léčba, žádné sledování. 1: Žádná léčba, ale sledování. 2: léčba. Je také registrován nepříznivý výsledek léčby.

Část 3 • Údaje zahrnuté v části studie 3 jsou výchozí hodnoty dotazníků SF-36 a BDI II a 3 měsíce poté, co pacienti podstoupili MRI mozku.

Údaje budou číselné údaje z dotazníků. (BDI = 0-100) SF-36 (kategorické, tj. fyzické omezení 0-100)

Část 4

• Údaje zahrnuté v části studie 4 jsou MRI mozku se srovnávacím sekvenováním ASL.

Data budou binární data (0,1), oddělená v MRI s konvenčními sekvencemi ve srovnání s MRI s ASL. V kategoriích popsaných v článku: Vykazovací standardy pro angiografické hodnocení a endovaskulární léčbu cerebrálních arteriovenózních malformací, Jayaraman et al. (2011).

V této dílčí studii bude shrnuta analýza efektivnosti nákladů, zkoumající cenu MRI, náklady na další sledování cévních malformací a incidentalomů.

Související zásady Studie a její část studie obsahuje osobní údaje pacientů, a proto se na ni vztahuje zákon GDPR.

Dánská databáze HHT se nachází v Odense University Hospital, na serverech certifikovaných RedCap GDPR (General Data Protection Regulation). Je schváleno Dánskou agenturou pro ochranu údajů (ID 15/10194) a právo na přístup k osobním údajům v elektronickém deníku pacientů je schváleno regionálním právním sekretariátem regionu jižního Dánska (ID 22/22675).

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ----- Dokumentace a metadata

-------------------------------------------------- -

Údaje pocházejí od dánských pacientů s HHT ve věku 18–65 let. Očekává se, že pokračující data budou mít normální distribuci a budou testována shapiro-wilk testem.

V případě normální distribuce bude jednocestná anova použita k testování významných úrovní rozdílu mezi 5 skupinami (HHT1, HHT2, JP-HHT, neznámý stav HHT a geneticky neověřené).

Pokud data nejsou normálně distribuována, použije se k testování významnosti Kruskal-Wallisův test.

Vícerozměrné analýzy budou prováděny logistickou regresí a v případě nebinárně uspořádaných dat bude použita uspořádaná logistická regrese upravená podle věku a pohlaví.

U dichotomických kategoriálních dat bude analyzován stupeň jejich nezávislosti pomocí chi2 testu.

Vzhledem k tomu, že HHT se dědí autozomálně dominantně a výběrová skupina je vybrána pouze podle věku (18-65 let), vyšetřovatelé očekávají, že data budou mít normální distribuci. V případě nedostatku normální distribuce by to mohlo být vysvětleno skutečností, že HHT je vzácné onemocnění s různou penetrací.

Analýza výkonu pro projekt ukazuje:

U výsledků BDI II a SF-36 s 289 pacienty bylo možné průměrnou změnu od předběžného screeningu k postscreeningu detekovat s 80% silou, pokud:

• Pre-post-korelace = 0,5 (předpokládá se, že je to nejnižší realistická hodnota): Bylo možné detekovat změnu 0,17 SD
• Pre-post-korelace = 0,8 (předpokládá se, že je to nejvyšší realistická hodnota): Bylo možné detekovat změnu 0,10 SD Vzhledem k tomu, že klinicky relevantní rozdíl by se typicky považoval za alespoň 0,3 SD, měly by být jakékoli klinicky relevantní změny detekovatelné u 289 pacientů.

Předběžné vyšetření ukazuje 95% míru začlenění (5 % pacientů se nechce zúčastnit nebo již před zahájením studie podstoupilo MRI mozku). Vyšetřovatelé očekávají, že pacienti budou méně pravděpodobně odpovídat na dotazník, který jim byl zaslán 3 měsíce poté, co obdrželi výsledky z MRI mozku. Každý pátek po úvodním pozvání k následnému dotazníku bude pacientům zaslána upomínka. po 3 upomínkách budou pacienti konečně voláni.

Část 4 - optimální MRI ASL (arterial spin labeling). Aby byla tato studie úspěšná, studie potřebuje alespoň 10 pacientů, kteří podstoupili MRI mozku s ASL, která nalezla cerebrální AVM. V případě chybějících pacientů budou pacienti s HHT, kteří podstoupili běžnou MRI s angiosekvencí, která prokázala mozkovou AVM, pozváni na MRI mozku s ASL. Toto vyšetření se provádí, aby se zjistilo, zda účastníci mají více cerebrální AVM, což není vidět na konvenční MRI. předchozí studie ukázaly, že zhruba 50 % pacientů s HHT s cerebrální AVM má více AVM.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ----- Etika a dodržování právních předpisů

----------------------------------------------- Dánský HHT Centrum se nachází ve Fakultní nemocnici v Odense od roku 1996 a všichni pacienti s HHT, kteří byli v centru pozorováni, jsou zahrnuti do národní výzkumné databáze. V roce 2015 byla data nahrána do databáze Red Cap a od té doby všichni pacienti zařazení do databáze obdrželi písemné informace a dali informovaný souhlas. Jsou zahrnuty údaje o datu narození, věku, věku diagnózy, typu HHT, výsledcích screeningu na PAVM, CAVM a jaterní AVM (HAVM). Kromě toho jsou v dánské databázi HHT zahrnuty také údaje týkající se věku začátku epistaxe, výsledky týkající se data neurologických příhod, mozkové ischemie, krvácení a abscesu.

Projekt je schválen Dánskou agenturou pro ochranu údajů (ID 15/10194) a regionálním právním sekretariátem regionu jižního Dánska (ID 22/22675).

VEK (de regionale videnskabsetiske komiteer) schválil, že tento projekt od nich nepotřebuje žádné zvláštní schválení.

To jsem odůvodnil tím, že intervencí studie je pouze MRI mozku bez kontrastu a průzkumy nevyžadují souhlas rady. Mezinárodní směrnice doporučují systematický screening pacientů s HHT pomocí MRI mozku.

Data z tohoto projektu vlastní dánské HHT-centrum a jsou umístěna na oddělení ušní, nosní a krční chirurgie OUH.

VŠECHNA data jsou publikována pouze v anonymizované podobě. Data jsou z RedCap exportována pouze v pseudononymizované podobě pro účely statistických analýz.