Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie und neurovaskuläre Manifestationen, in der dänischen HHT-Datenbank (DAN-HEMTEL-VM)

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ----- Projektbeschreibung

------------------------------------- Die Forscher führen eine Studie zur Untersuchung der Krankheit hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie durch (HHT) und seine neurologischen und vaskulären Manifestationen.

Bei einer beschriebenen Prävalenz von arteriovenösen Fehlbildungen des Gehirns (CAVM) von 12,8 % bei HHT-Patienten, von denen 10 % eine intrakranielle Blutung aufweisen, besteht bei HHT das Risiko einer verheerenden intrakraniellen Blutung.

Das Hauptziel der Studie besteht darin, aktuelle Aussagen (Vor- und Nachteile) zum systematischen Screening asymptomatischer HHT-Patienten auf neurovaskuläre Manifestationen zu hinterfragen.

Die Forscher versuchen, das Ziel zu erreichen, indem sie allen dänischen HHT-Patienten zwischen 18 und 65 Jahren eine MRT des Gehirns anbieten. Die Teilnehmer werden gebeten, vor und nach der MRT zwei Fragebögen (SF-36 und BDI II) zu beantworten. 100 Teilnehmern wird eine spezielle MRT-Untersuchung, die sogenannte MRT-ASL, angeboten, um zu untersuchen, ob diese MRT-Sequenz besser geeignet ist, um Gefäßfehlbildungen des Gehirns aufzuspüren.

Die Studie wird am Universitätskrankenhaus Odense durchgeführt; Die Teilnehmer erhalten ihr MRT im radiologischen Zentrum, das ihrer Wohnadresse am nächsten liegt. Alle Teilnehmer werden einbezogen, informiert und kurz telefonisch interviewt.

Die Forscher versuchen damit, eine Frage zu beantworten, mit der viele Screening-Programme konfrontiert waren.

Ein Screening-Programm sollte nach einem beherrschbaren Problem suchen, und zwar mit einer Methode, die als kosteneffizient gilt und keine negativen Auswirkungen hat, selbst wenn sie auf eine große Kohorte hochgerechnet wird. Schließlich sollte der positive Effekt eines Screening-Programms den negativen überwiegen und den Patienten keine unnötigen Sorgen bereiten. Die Forscher versuchen, aus den Ergebnissen Perspektiven auf allgemeine Fragen zu Screening-Programmen zu ziehen.

Einzelheiten zur Studie: Die Teilnehmer werden nach Einverständniserklärung mithilfe der dänischen HHT-Datenbank rekrutiert. Die dänische HHT-Datenbank befindet sich in Odense und umfasst HHT-Patienten aus allen Regionen Dänemarks.

Die dänische HHT-Patientenvereinigung hat eine dänische Übersetzung dieses Protokolls erhalten und stimmt dessen Prämisse zu.

Einschlusskriterien für die Teilnahme an der Studie sind verifizierte HHT, entweder durch klinische Beurteilung (Curacao-Kriterien) oder durch anerkannte ENG-, ALK1- oder SMAD4-Mutationen, und ein Alter zwischen 18 und 65 Jahren.

Geeignete Patienten werden in die Ambulanz eingeladen.

Die Doktorarbeit besteht aus 4 Hauptteilen.

1. Neurologische Manifestationen von HHT.
2. Ein Screening aller Patienten in der dänischen HHT-Datenbank im Alter zwischen 18 und 65 Jahren auf CAVM.
3. Eine Studie über die nachteiligen psychologischen Auswirkungen des Screenings von HHT-Patienten in Dänemark.

4. Eine Untersuchung der optimalen Screening-Methode für CAVM.

   -------------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------------- Datensammlung

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   Auf RedCap DSGVO-zertifizierten Servern am Universitätsklinikum Odense wurde eine Datenbank eingerichtet. Alle Daten aus Teil 2, 3 und 4 sind in dieser Datenbank enthalten. Die Daten aus Teil 1 basieren hauptsächlich auf einer bestehenden RedCap-Datenbank in Kombination mit Daten aus dem dänischen Apoplexieregister.

   Spezifische Daten zu Teilstudien sind im folgenden Abschnitt markiert. Die Datenstruktur ist in der Abbildung unterhalb des Abschnitts dargestellt.

   Teil 1

   • Die in Teilstudie 1 enthaltenen Daten werden retrospektiv aus der prospektiv gepflegten dänischen HHT-Datenbank gesammelt.

   Die neurologischen Ergebnisse aller Patienten in der Datenbank werden mit dem dänischen Apoplexieregister (DAP-Datenbank) abgeglichen, um eine optimale Qualität der registrierten neurologischen Ergebnisse sicherzustellen.

   Die Daten enthalten demografische Daten (Geschlecht = binär, Alter = numerisch, Alter der Diagnose = numerisch) mit primären Ergebnissen zerebraler Ereignisse (ischämischer oder hämorrhagischer Schlaganfall, Hirnabszess = binär).

   Sekundäre Ergebnisse sind Gefäßmissbildungen der Lunge, des Gehirns und der Leber = binär.

   Teil 2

   • Die in Teilstudie 2 enthaltenen Daten sind MRT des Gehirns und chirurgische Ergebnisse. Die vorgeschlagene Screening-Methode wird die konventionelle MRT (T1, T2 und TOF) des Großhirns aller HHT-Patienten im Alter zwischen 18 und 65 Jahren (n = 350) sein. 100 Patienten werden mittels MRT-Arterial-Spin-Labeling (ASL) weiter untersucht und in Teil 4 einbezogen.

   Zerebrale Gefäßmalformationen werden binär in den im Artikel beschriebenen Kategorien beschrieben: Reporting Standards for Angiographic Evaluation and Endovascular Treatment of Cerebral Arteriovenous Malformations, Jayaraman et al. (2011).

   Wenn eine zerebrale Gefäßfehlbildung festgestellt wird, wird diese im Hinblick auf eine Behandlung wie folgt beurteilt:

0: keine Behandlung, keine Nachsorge. 1: Keine Behandlung, aber Nachsorge. 2: Behandlung. Unerwünschte Behandlungsergebnisse werden ebenfalls registriert.

Teil 3 • Die in Teilstudie 3 enthaltenen Daten stammen aus den SF-36- und BDI II-Fragebögen zu Beginn und 3 Monate, nachdem die Patienten eine MRT des Gehirns erhalten haben.

Bei den Daten handelt es sich um numerische Daten der Fragebögen. (BDI = 0-100) SF-36 (kategorisch, d. h. körperliche Einschränkung 0-100)

Teil 4

• Die in Teilstudie 4 enthaltenen Daten sind MRT des Gehirns mit vergleichender ASL-Sequenzierung.

Bei den Daten handelt es sich um Binärdaten (0,1), die im MRT mit herkömmlichen Sequenzen im Vergleich zum MRT mit ASL getrennt werden. Jayaraman et al. (2011).

In dieser Teilstudie wird eine Kostenwirksamkeitsanalyse zusammengefasst, bei der im Hinblick auf eine MRT die Kosten für die zusätzliche Nachsorge von Gefäßmissbildungen und Inzidentalomen untersucht werden.

Verwandte Richtlinien Die Studie und ihre Teilstudien enthalten personenbezogene Patientendaten und unterliegen daher dem DSGVO-Gesetz.

Die dänische HHT-Datenbank befindet sich im Universitätskrankenhaus Odense auf von RedCap DSGVO (Datenschutz-Grundverordnung) zertifizierten Servern. Es ist von der dänischen Datenschutzbehörde (ID 15/10194) genehmigt und das Recht auf Zugriff auf personenbezogene Daten im elektronischen Patiententagebuch ist vom regionalen Rechtssekretariat der Region Süddänemark (ID 22/22675) genehmigt.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ----- Dokumentation und Metadaten

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Die Daten stammen von dänischen Patienten mit HHT im Alter von 18 bis 65 Jahren. Es wird erwartet, dass die Daten weiterhin eine Normalverteilung aufweisen und mit dem Shapiro-Wilk-Test getestet werden.

Im Falle einer Normalverteilung wird Oneway Anova verwendet, um signifikante Unterschiede zwischen den 5 Gruppen (HHT1, HHT2, JP-HHT, unbekannter HHT-Status und nicht genetisch verifiziert) zu testen.

Wenn die Daten nicht normalverteilt sind, wird der Kruskal-Wallis-Test zum Testen der Signifikanz verwendet.

Multivariate Analysen werden durch logistische Regression durchgeführt und bei nicht-binär geordneten Daten wird eine geordnete logistische Regression unter Berücksichtigung von Alter und Geschlecht verwendet.

Dichotome kategoriale Daten werden mit dem Chi2-Test auf ihren Unabhängigkeitsgrad hin analysiert.

Da HHT autosomal-dominant vererbt wird und die Stichprobengruppe nur nach Alter (18–65 Jahre) ausgewählt wird, erwarten die Forscher eine Normalverteilung der Daten. Bei fehlender Normalverteilung könnte dies damit erklärt werden, dass es sich bei HHT um eine seltene Erkrankung mit unterschiedlicher Penetranz handelt.

Eine Leistungsanalyse für das Projekt zeigt:

Für die BDI II- und SF-36-Ergebnisse bei 289 Patienten konnte eine mittlere Änderung von Vor-Screening zu Post-Screening mit 80 % Trennschärfe festgestellt werden, wenn:

• Prä-Post-Korrelation = 0,5 (als niedrigster realistischer Wert angenommen): Es konnte eine Änderung von 0,17 SD festgestellt werden
• Prä-Post-Korrelation = 0,8 (wird als höchster realistischer Wert angenommen): Änderung von 0,10 SD konnte festgestellt werden. Da ein klinisch relevanter Unterschied typischerweise mit mindestens 0,3 SD angenommen wird, sollten alle klinisch relevanten Änderungen dies sein bei 289 Patienten nachweisbar.

Eine vorläufige Untersuchung ergab eine Einschlussrate von 95 % (5 % der Patienten möchten nicht teilnehmen oder haben bereits vor der Studie ein MRT des Gehirns erhalten). Die Forscher gehen davon aus, dass die Wahrscheinlichkeit, dass Patienten den ihnen zugesandten Fragebogen drei Monate nach Erhalt der Ergebnisse ihrer Gehirn-MRT beantworten, geringer sein wird. Jeden Freitag wird nach der ersten Einladung zum Folgefragebogen eine Erinnerung an die Patienten verschickt. Nach 3 Mahnungen werden die Patienten endlich angerufen.

Teil 4 – optimale MRT-ASL (Arterial Spin Labeling). Damit diese Studie erfolgreich ist, benötigt die Studie mindestens 10 Patienten, die eine Gehirn-MRT mit ASL erhalten haben, bei der eine zerebrale AVM festgestellt wurde. Bei fehlenden Fallpatienten werden HHT-Patienten, die ein gewöhnliches MRT mit Angiosequenzen erhalten haben, das eine zerebrale AVM zeigte, zu einem Gehirn-MRT mit ASL eingeladen. Diese Untersuchung wird durchgeführt, um herauszufinden, ob die Teilnehmer mehr zerebrale AVM haben, die im herkömmlichen MRT nicht sichtbar sind. Frühere Studien haben gezeigt, dass etwa 50 % der HHT-Patienten mit zerebraler AVM mehrere AVMs haben.

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----------------------------------------------- Die dänische HHT Das Zentrum befindet sich seit 1996 im Universitätskrankenhaus Odense und alle im Zentrum behandelten HHT-Patienten wurden in die nationale Forschungsdatenbank aufgenommen. Im Jahr 2015 wurden Daten in eine Red-Cap-Datenbank hochgeladen und seitdem haben alle in der Datenbank enthaltenen Patienten schriftliche Informationen erhalten und eine Einverständniserklärung abgegeben. Daten zu Geburtsdatum, Alter, Alter der Diagnose, HHT-Typ, Ergebnisse des Screenings auf PAVM, CAVM und hepatische AVM (HAVM) sind enthalten. Darüber hinaus sind in der dänischen HHT-Datenbank auch Daten zum Einstiegsalter der Epistaxis, Ergebnisse zum Datum neurologischer Ereignisse, zerebraler Ischämie, Blutungen und Abszessen enthalten.

Das Projekt ist von der dänischen Datenschutzbehörde (ID 15/10194) und dem regionalen Rechtssekretariat der Region Süddänemark (ID 22/22675) genehmigt.

VEK (de regionale videnskabsetiske komiteer) hat bestätigt, dass dieses Projekt keiner besonderen Genehmigung durch sie bedarf.

Dies begründete ich mit der Tatsache, dass es sich bei der Intervention der Studie nur um die MRT des Gehirns ohne Kontrastmittel handelt und Untersuchungen nicht der Genehmigung des Gremiums bedürfen. Internationale Richtlinien empfehlen ein systematisches Screening von HHT-Patienten mit einer Gehirn-MRT.

Die Daten aus diesem Projekt sind Eigentum des dänischen HHT-Zentrums und befinden sich in der Abteilung für Hals-Nasen-Ohren-Chirurgie der OUH.

ALLE Daten werden ausschließlich in anonymisierter Form veröffentlicht. Der Datenexport aus RedCap erfolgt ausschließlich in pseudonymisierter Form zum Zweck statistischer Auswertungen.