Erfelijke hemorragische teleangiëctasie en neurovasculaire manifestaties, in de Deense HHT-database (DAN-HEMTEL-VM)

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ----- Projectbeschrijving

------------------------------------- De onderzoekers voeren een onderzoek uit naar de ziekte, erfelijke hemorragische teleangiëctasie (HHT) en zijn neurologische en -vasculaire manifestaties.

Met een beschreven prevalentie van hersenarterioveneuze misvormingen (CAVM) van 12,8% bij HHT-patiënten, van wie 10% een intracraniale bloeding vertoont, vormt HHT een risico op verwoestende intracraniale bloeding.

Het hoofddoel van de studie is om de huidige verklaringen (voor- en nadelen) met betrekking tot systematische screening van asymptomatische HHT-patiënten op neurovasculaire manifestaties ter discussie te stellen.

De onderzoekers proberen het doel te bereiken door alle Deense HHT-patiënten tussen 18-65 jaar een MRI van de hersenen aan te bieden. Deelnemers wordt gevraagd om twee vragenlijsten (SF-36 en BDI II) voor en na de MRI te beantwoorden. 100 deelnemers krijgen een speciale MRI-scan, bekend als MRI ASL, aangeboden om te onderzoeken of deze MRI-reeks geschikter is om vasculaire misvormingen van de hersenen op te sporen.

De studie wordt uitgevoerd in het Universitair Ziekenhuis van Odense; deelnemers ontvangen hun MRI in het radiologisch centrum dat het dichtst bij hun huisadres ligt. Alle deelnemers worden opgenomen, geïnformeerd en kort telefonisch geïnterviewd.

De onderzoekers proberen daarmee een vraag te beantwoorden waar veel screeningsprogramma's mee te maken hebben gehad.

Een screeningsprogramma moet screenen op een beheersbaar probleem, volgens een methode die als kosteneffectief wordt beschouwd en geen negatief effect veroorzaakt, zelfs niet bij extrapolatie naar een groot cohort. Tot slot moet het positieve effect van een bevolkingsonderzoek zwaarder wegen dan het negatieve en geen onnodige zorgen bij de patiënt veroorzaken. De onderzoekers proberen perspectieven te trekken uit de resultaten voor algemene vragen over screeningsprogramma's.

Studiedetails Deelnemers worden geworven met behulp van de Deense HHT-database, na geïnformeerde toestemming. De Deense HHT-database bevindt zich in Odense en bevat HHT-patiënten uit alle regio's van Denemarken.

De Deense HHT-patiëntenvereniging heeft een Deense vertaling van dit protocol ontvangen en stemt in met het uitgangspunt.

Inclusiecriteria voor deelname aan de studie zijn geverifieerde HHT, hetzij door klinische beoordeling (Curaçao-criteria) of door erkende ENG-, ALK1- of SMAD4-mutaties, en leeftijd tussen 18-65.

Patiënten die daarvoor in aanmerking komen, worden uitgenodigd op de polikliniek.

Het doctoraat zal bestaan ​​uit 4 hoofddelen.

1. Neurologische manifestaties van HHT.
2. Een screening van alle patiënten in de Deense HHT-database, tussen 18-65 jaar, op CAVM.
3. Een onderzoek naar het nadelige psychologische effect van het screenen van HHT-patiënten in Denemarken.

4. Een onderzoek naar de optimale screeningsmethode voor CAVM.

   -------------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------------- Gegevensverzameling

   --------------------------

   Er is een database opgezet op RedCap GDPR-gecertificeerde servers in het Universitair Ziekenhuis van Odense. In deze database zijn alle gegevens van deel 2, 3 en 4 opgenomen. Gegevens uit deel 1 zijn voornamelijk gebaseerd op een bestaande RedCap-database gecombineerd met gegevens uit het Deense Apoplexy Register.

   Gespecificeerde gegevens voor deelonderzoeken zijn gemarkeerd in het onderstaande gedeelte. De gegevensstructuur wordt geïllustreerd in de figuur onder de paragraaf.

   Deel 1

   • Gegevens die zijn opgenomen in deelonderzoek 1 zijn retrospectief verzameld uit de prospectief onderhouden Deense HHT-database.

   Neurologische uitkomsten van alle patiënten in de database, wordt vergeleken met het Deense Apoplexy Register (DAP-database), om een ​​optimale kwaliteit van geregistreerde neurologische uitkomsten te garanderen.

   De gegevens bevatten demografische gegevens (geslacht = binair, leeftijd = numeriek, leeftijd van diagnose = numeriek), met primaire uitkomsten van cerebrale gebeurtenissen (ischemische of hemorragische beroerte, cerebraal abces = binair).

   Secundaire uitkomsten zijn vasculaire misvormingen van de longen, hersenen en lever = binair.

   Deel 2

   • Gegevens opgenomen in deelstudie 2 zijn MRI van hersenen en chirurgische uitkomst. De voorgestelde screeningsmethode is conventionele MRI, T1, T2 en TOF, van de grote hersenen van alle HHT-patiënten tussen 18-65 jaar (n=350). 100 patiënten zullen verder worden onderzocht met MRI arteriële spin-labeling (ASL) en worden opgenomen in deel 4.

   Cerebrale vasculaire misvormingen zullen binair worden beschreven in categorieën beschreven in het artikel: Rapportagestandaarden voor angiografische evaluatie en endovasculaire behandeling van cerebrale arterioveneuze misvormingen, Jayaraman et al. (2011).

   Als een cerebrale vasculaire misvorming wordt ontdekt, zal deze met betrekking tot behandeling worden beoordeeld als:

0: geen behandeling geen follow-up. 1: Geen behandeling maar nazorg. 2: behandeling. Ook bijwerkingen van behandelingen worden geregistreerd.

Deel 3 • Gegevens opgenomen in deelonderzoek 3 zijn SF-36 en BDI II vragenlijsten baseline en 3 maanden nadat patiënten een MRI van de hersenen hebben ontvangen.

Gegevens zijn numerieke gegevens van de vragenlijsten. (BDI = 0-100) SF-36 (categorische d.w.z. fysieke beperking 0-100)

Deel 4

• Gegevens in deelstudie 4 zijn MRI van de hersenen, met vergelijkende ASL-sequencing.

Gegevens zijn binaire gegevens (0,1), gescheiden in MRI met conventionele sequenties in vergelijking met MRI met ASL. In de categorieën beschreven in het artikel: Rapportagestandaarden voor angiografische evaluatie en endovasculaire behandeling van cerebrale arterioveneuze misvormingen, Jayaraman et al. (2011).

Een kosteneffectiviteitsanalyse, onderzoek naar de prijs van een MRI, de kosten van aanvullende follow-up van vasculaire malformaties en incidentaloma's zal in dit deelonderzoek worden samengevat.

Gerelateerd beleid De studie en de deelstudies bevatten persoonlijke patiëntgegevens en vallen daarom onder de AVG.

De Deense HHT-database bevindt zich in het Odense University Hospital, op door RedCap GDPR (General Data Protection Regulation) gecertificeerde servers. Het is goedgekeurd door het Deense bureau voor gegevensbescherming (ID 15/10194) en het recht op toegang tot persoonlijke gegevens in het elektronische patiëntendagboek is goedgekeurd door het regionale rechtssecretariaat van de regio Zuid-Denemarken (ID 22/22675).

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ----- Documentatie en Metadata

-------------------------------------------------- -

De gegevens zijn afkomstig van Deense patiënten met HHT, in de leeftijd van 18-65 jaar. Continue gegevens zullen naar verwachting een normale verdeling hebben en zullen worden getest door de shapiro-wilk-test.

In het geval van normale distributie, zal oneway anova worden gebruikt om significante niveaus van verschil tussen de 5 groepen te testen (HHT1, HHT2, JP-HHT, Onbekende HHT-status en niet genetisch geverifieerd).

Als de gegevens niet normaal verdeeld zijn, wordt de Kruskal-Wallis-test gebruikt om de significantie te testen.

Multivariate analyses zullen worden uitgevoerd door middel van logistische regressie en in het geval van niet-binair geordende gegevens zal geordende logistische regressie worden aangepast voor leeftijd en geslacht.

Dichotome categorische gegevens zullen worden geanalyseerd op hun mate van onafhankelijkheid met chi2-test.

Aangezien HHT autosomaal dominant wordt overgeërfd en de steekproefgroep alleen wordt geselecteerd op basis van leeftijd (18-65 jaar), verwachten de onderzoekers dat de gegevens normaal verdeeld zijn. Als er geen normale verdeling is, kan dit worden verklaard door het feit dat HHT een zeldzame ziekte is met een variërende penetrantie.

Een vermogensanalyse voor het project laat zien:

Voor de BDI II- en SF-36-uitkomsten met 289 patiënten kon een gemiddelde verandering van prescreening naar postscreening worden gedetecteerd met 80% power als:

• Pre-post-correlatie = 0,5 (aangenomen als de laagste realistische waarde): verandering van 0,17 SD kon worden gedetecteerd
• Pre-post-correlatie = 0,8 (verondersteld dat dit de hoogste realistische waarde is): verandering van 0,10 SD kan worden gedetecteerd Aangezien een klinisch relevant verschil doorgaans wordt verondersteld ten minste 0,3 SD te zijn, moeten alle klinisch relevante veranderingen worden detecteerbaar bij 289 patiënten.

Een voorlopig onderzoek wijst op een inclusiepercentage van 95% (5% van de patiënten wil niet deelnemen of heeft al een MRI van de hersenen gekregen voorafgaand aan het onderzoek). De onderzoekers verwachten dat patiënten minder geneigd zijn om de vragenlijst te beantwoorden die hen 3 maanden nadat ze de resultaten van hun hersen-MRI hebben ontvangen, zullen beantwoorden. Elke vrijdag na de eerste uitnodiging voor de vervolgvragenlijst wordt een herinnering naar de patiënten gestuurd. na 3 herinneringen worden de patiënten eindelijk gebeld.

Deel 4 - optimale MRI ASL (arteriële spin-labeling). Om deze studie succesvol te laten zijn, heeft de studie ten minste 10 patiënten nodig die een hersen-MRI hebben ondergaan met ASL die een cerebrale AVM hebben gevonden. In het geval van niet-geregistreerde patiënten, worden HHT-patiënten die een gewone MRI met angio-sequenties hebben ondergaan, die een cerebrale AVM lieten zien, uitgenodigd voor een hersen-MRI met ASL. Dit onderzoek wordt gedaan om te ontdekken of de deelnemers meer cerebrale AVM hebben, dat niet zichtbaar is op conventionele MRI. eerdere onderzoeken hebben aangetoond dat ongeveer 50% van de HHT-patiënten met cerebrale AVM meerdere AVM's heeft.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ----- Ethiek en wettelijke naleving

------------------------------------------------------------ De Deense HHT Het centrum is sinds 1996 gevestigd in het Universitair Ziekenhuis van Odense en alle HHT-patiënten die in het centrum worden gezien, zijn opgenomen in de nationale onderzoeksdatabase. In 2015 werden gegevens geüpload in een Red Cap-database en sindsdien hebben alle patiënten die in de database zijn opgenomen schriftelijke informatie ontvangen en geïnformeerde toestemming gegeven. Gegevens met betrekking tot geboortedatum, leeftijd, leeftijd van diagnose, HHT-type, resultaten van screening op PAVM, CAVM en lever-AVM (HAVM) zijn opgenomen. Bovendien zijn gegevens met betrekking tot de leeftijd van het begin van epistaxis, resultaten met betrekking tot de datum van neurologische gebeurtenissen, cerebrale ischemie, bloeding en abces ook opgenomen in de Deense HHT-database.

Het project is goedgekeurd door het Deense bureau voor gegevensbescherming (ID 15/10194) en het regionale rechtssecretariaat van de regio Zuid-Denemarken (ID 22/22675).

VEK (de regionale videnskabsetiske komiteer) heeft goedgekeurd dat dit project geen speciale goedkeuring van hen nodig heeft.

Dit redeneerde ik door het feit dat de interventie van de studie alleen de MRI van de hersenen is zonder contrast, en enquêtes hebben geen goedkeuring van de raad nodig. Internationale richtlijnen, beveelt systematische screening aan van HHT-patiënten met een hersen-MRI.

Gegevens van dit project zijn eigendom van het Deense HHT-centrum en bevinden zich op de afdeling Keel-, Neus- en Keelchirurgie van OUH.

ALLE gegevens worden alleen in geanonimiseerde vorm gepubliceerd. Gegevens worden alleen in gepseudonimiseerde vorm uit RedCap geëxporteerd ten behoeve van statistische analyses.