Dziedziczne teleangiektazje krwotoczne i objawy nerwowo-naczyniowe w duńskiej bazie danych HHT (DAN-HEMTEL-VM)

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ----- Opis Projektu

------------------------------------- Badacze prowadzą badanie dotyczące choroby, dziedzicznej krwotocznej teleangiektazji (HHT) i jego objawy neurologiczne i naczyniowe.

Przy opisanej częstości występowania malformacji tętniczo-żylnych mózgu (CAVM) wynoszącej 12,8% u pacjentów z HHT, z których 10% ma krwotok śródczaszkowy, HHT stwarza ryzyko wyniszczającego krwotoku śródczaszkowego.

Głównym celem badania jest zakwestionowanie obecnych stwierdzeń (za i przeciw) dotyczących systematycznych badań przesiewowych bezobjawowych pacjentów z HHT pod kątem objawów nerwowo-naczyniowych.

Badacze starają się osiągnąć ten cel, oferując wszystkim duńskim pacjentom z HHT w wieku od 18 do 65 lat wykonanie rezonansu magnetycznego mózgu. Uczestnicy proszeni są o wypełnienie dwóch kwestionariuszy (SF-36 i BDI II) przed i po MRI. 100 uczestnikom proponuje się specjalny skan MRI, znany jako MRI ASL, w celu zbadania, czy ta sekwencja MRI jest bardziej odpowiednia do wyszukiwania malformacji naczyniowych mózgu.

Badanie jest przeprowadzane w Szpitalu Uniwersyteckim w Odense; uczestnicy otrzymują rezonans magnetyczny w ośrodku radiologicznym znajdującym się najbliżej ich miejsca zamieszkania. Wszyscy uczestnicy są uwzględniani, informowani i udzielani krótkiego wywiadu przez telefon.

Badacze starają się zatem odpowiedzieć na pytanie, przed którym stanęło wiele programów badań przesiewowych.

Program badań przesiewowych powinien przeszukiwać możliwy do opanowania problem za pomocą metody, która jest uważana za opłacalną i nie powoduje negatywnych skutków, nawet po ekstrapolacji na dużą kohortę. Wreszcie pozytywny efekt programu badań przesiewowych powinien przeważać nad negatywnymi i nie powodować niepotrzebnych obaw u pacjentów. Badacze starają się wyciągnąć perspektywy z wyników na ogólne pytania dotyczące programów badań przesiewowych.

Szczegóły badania Uczestnicy będą rekrutowani przy użyciu duńskiej bazy danych HHT, po uzyskaniu świadomej zgody. Duńska baza danych HHT znajduje się w Odense i obejmuje pacjentów z HHT ze wszystkich regionów Danii.

Duńskie Stowarzyszenie Pacjentów HHT otrzymało duńskie tłumaczenie tego protokołu i zgadza się z jego założeniami.

Kryteriami włączenia do udziału w badaniu są zweryfikowane HHT na podstawie oceny klinicznej (kryteria Curacao) lub potwierdzone mutacje ENG, ALK1 lub SMAD4 oraz wiek między 18 a 65 rokiem życia.

Kwalifikujący się pacjenci zostaną zaproszeni do przychodni.

Doktorat będzie się składał z 4 głównych części.

1. Objawy neurologiczne HHT.
2. Badanie przesiewowe wszystkich pacjentów w duńskiej bazie danych HHT w wieku od 18 do 65 lat pod kątem CAVM.
3. Badanie niekorzystnego efektu psychologicznego wynikającego z badań przesiewowych pacjentów z HHT w Danii.

4. Badanie optymalnej metody przesiewowej dla CAVM.

   -------------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------------- Gromadzenie danych

   ---------------------------

   Baza danych została utworzona na serwerach z certyfikatem RedCap RODO w Szpitalu Uniwersyteckim w Odense. Wszystkie dane z części 2, 3 i 4 są zawarte w tej bazie danych. Dane z części 1 oparte są głównie na istniejącej bazie danych RedCap połączonej z danymi z duńskiego rejestru apopleksji.

   Określone dane do podbadań zaznaczono w sekcji poniżej. Strukturę danych przedstawiono na rysunku poniżej sekcji.

   Część 1

   • Dane zawarte w badaniu częściowym 1 są zbierane retrospektywnie z prospektywnie utrzymywanej duńskiej bazy danych HHT.

   Wyniki neurologiczne wszystkich pacjentów w bazie danych są powiązane z Duńskim Rejestrem Apopleksji (baza danych DAP), aby zapewnić optymalną jakość zarejestrowanych wyników neurologicznych.

   Dane będą zawierać dane demograficzne (płeć = binarnie, wiek = liczbowo, wiek rozpoznania = liczbowo), z pierwotnymi skutkami zdarzeń mózgowych (udar niedokrwienny lub krwotoczny, ropień mózgu = binarnie).

   Drugorzędnymi skutkami są malformacje naczyniowe płuc, mózgu i wątroby = binarne.

   Część 2

   • Dane zawarte w badaniu częściowym 2 to MRI mózgu i wynik zabiegu chirurgicznego. Proponowaną metodą przesiewową będzie konwencjonalny MRI, T1, T2 i TOF mózgu wszystkich pacjentów z HHT w wieku 18-65 lat (n=350). 100 pacjentów zostanie poddanych dalszym badaniom za pomocą znakowania spinów tętniczych MRI (ASL) i włączonych do części 4.

   Malformacja naczyniowa mózgu zostanie opisana binarnie w kategoriach opisanych w artykule: Standardy raportowania oceny angiograficznej i wewnątrznaczyniowego leczenia malformacji tętniczo-żylnych mózgu, Jayaraman i in. (2011).

   W przypadku wykrycia malformacji naczyniowej mózgu zostanie ona oceniona pod kątem leczenia jako:

0: brak leczenia brak obserwacji. 1: Brak leczenia, ale obserwacja. 2: leczenie. Rejestrowane są również działania niepożądane leczenia.

Część 3 • Dane zawarte w badaniu częściowym 3 to dane wyjściowe kwestionariuszy SF-36 i BDI II oraz 3 miesiące po wykonaniu przez pacjentów badania MRI mózgu.

Dane będą danymi liczbowymi kwestionariuszy. (BDI = 0-100) SF-36 (kategoryczne tj. ograniczenie fizyczne 0-100)

Część 4

• Dane zawarte w badaniu częściowym 4 to MRI mózgu z porównawczym sekwencjonowaniem ASL.

Dane będą danymi binarnymi (0,1), rozdzielonymi w MRI z konwencjonalnymi sekwencjami w porównaniu do MRI z ASL. W kategoriach opisanych w artykule Standardy raportowania oceny angiograficznej i wewnątrznaczyniowego leczenia malformacji tętniczo-żylnych mózgu, Jayaraman i in. (2011).

Analiza opłacalności, badająca cenę MRI, koszt dodatkowej obserwacji malformacji naczyniowych i incydentaloma zostanie podsumowana w tej części badania.

Powiązane zasady Badanie i jego część zawierają dane osobowe pacjentów, w związku z czym podlegają ustawie RODO.

Duńska baza danych HHT znajduje się w Szpitalu Uniwersyteckim w Odense, na serwerach z certyfikatem RedCap RODO (ogólne rozporządzenie o ochronie danych). Jest zatwierdzony przez Duńską Agencję Ochrony Danych (ID 15/10194), a prawo dostępu do danych osobowych w elektronicznym dzienniku pacjenta jest zatwierdzone przez Regionalny Sekretariat Prawny Regionu Południowej Danii (ID 22/22675).

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ----- Dokumentacja i metadane

-------------------------------------------------- -

Dane pochodzą od duńskich pacjentów z HHT w wieku 18-65 lat. Oczekuje się, że dane kontynuacji będą miały rozkład normalny i zostaną przetestowane za pomocą testu Shapiro-Wilka.

W przypadku rozkładu normalnego, jednokierunkowa anova zostanie użyta do przetestowania znaczących poziomów różnic między 5 grupami (HHT1, HHT2, JP-HHT, nieznany status HHT i niezweryfikowany genetycznie).

Jeśli dane nie mają rozkładu normalnego, do sprawdzenia istotności zostanie użyty test Kruskala-Wallisa.

Analizy wielowymiarowe zostaną przeprowadzone metodą regresji logistycznej, aw przypadku danych uporządkowanych niebinarnie, zostanie zastosowana uporządkowana regresja logistyczna z uwzględnieniem wieku i płci.

Dychotomiczne dane kategoryczne zostaną przeanalizowane pod kątem stopnia ich niezależności za pomocą testu chi2.

Ponieważ HHT jest dziedziczony autosomalnie dominująco, a grupa próbna jest wybierana tylko według wieku (18-65 lat), badacze oczekują, że dane będą miały rozkład normalny. W przypadku braku rozkładu normalnego można to wytłumaczyć faktem, że HHT jest chorobą rzadką o różnej penetracji.

Analiza mocy dla projektu pokazuje:

W przypadku wyników BDI II i SF-36 u 289 pacjentów średnia zmiana od badania wstępnego do badania przesiewowego po badaniu mogła zostać wykryta z mocą 80%, jeśli:

• Korelacja przed-post = 0,5 (przyjmuje się, że jest to najniższa realistyczna wartość): można było wykryć zmianę o 0,17 odchylenia standardowego
• Korelacja przed-post = 0,8 (zakładana jako najwyższa realistyczna wartość): Można wykryć zmianę o 0,10 SD Ponieważ zwykle przyjmuje się, że istotna klinicznie różnica wynosi co najmniej 0,3 SD, wszelkie istotne klinicznie zmiany powinny być wykrywalny u 289 pacjentów.

Wstępne dochodzenie wskazuje na 95% wskaźnik włączenia (5% pacjentów nie chce brać udziału lub otrzymało już MRI mózgu przed badaniem). Badacze spodziewają się, że pacjenci rzadziej będą odpowiadać na kwestionariusz wysłany do nich 3 miesiące po otrzymaniu wyników rezonansu magnetycznego mózgu. W każdy piątek po wstępnym zaproszeniu do wypełnienia kwestionariusza kontrolnego do pacjentów wysyłane będzie przypomnienie. po 3 przypomnieniach pacjenci zostaną ostatecznie wezwani.

Część 4 - optymalny MRI ASL (znakowanie spinu tętniczego). Aby to badanie zakończyło się sukcesem, potrzeba co najmniej 10 pacjentów, u których wykonano MRI mózgu z ASL, które wykazało mózgowe AVM. W przypadku braku przypadków pacjentów, pacjenci z HHT, którzy otrzymali zwykły MRI z angio-sekwencjami, który wykazał AVM mózgu, zostaną zaproszeni na MRI mózgu z ASL. Badanie to ma na celu wykrycie, czy uczestnicy mają więcej mózgowych AVM, których nie widać na konwencjonalnym MRI. poprzednie badania wykazały, że około 50% pacjentów z HHT z mózgową AVM ma wiele AVM.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ----- Etyka i zgodność z prawem

----------------------------------------------- Duński HHT ośrodek znajduje się w Szpitalu Uniwersyteckim w Odense od 1996 r., a wszyscy pacjenci z HHT widziani w ośrodku zostali włączeni do krajowej bazy danych badań. W 2015 roku dane zostały przesłane do bazy danych Red Cap i od tego czasu wszyscy pacjenci umieszczeni w bazie otrzymali pisemną informację i wyrazili świadomą zgodę. Uwzględniono dane dotyczące daty urodzenia, wieku, wieku rozpoznania, typu HHT, wyników badań przesiewowych w kierunku PAVM, CAVM i wątrobowej AVM (HAVM). Ponadto dane dotyczące wieku pojawienia się krwawienia z nosa, wyniki dotyczące daty zdarzeń neurologicznych, niedokrwienia mózgu, krwawienia i ropnia są również zawarte w duńskiej bazie danych HHT.

Projekt został zatwierdzony przez Duńską Agencję Ochrony Danych Osobowych (ID 15/10194) oraz Regionalny Sekretariat Prawny Regionu Południowej Danii (ID 22/22675).

VEK (de regionale videnskabsetiske komiteer) zatwierdził, że ten projekt nie wymaga od nich żadnej specjalnej zgody.

Uzasadniłem to faktem, że interwencją w badaniu jest tylko MRI mózgu bez kontrastu, a ankiety nie wymagają zgody zarządu. Międzynarodowe wytyczne zalecają systematyczne badania przesiewowe pacjentów z HHT za pomocą MRI mózgu.

Dane z tego projektu są własnością duńskiego centrum HHT i znajduje się na oddziale chirurgii uszu, nosa i gardła w OUH.

WSZYSTKIE dane są publikowane wyłącznie w formie zanonimizowanej. Dane są eksportowane z RedCap wyłącznie w formie pseudonimizowanej do celów analiz statystycznych.