Perinnöllinen hemorraginen telangiektasia ja neurovaskulaariset ilmenemismuodot Tanskan HHT-tietokannassa (DAN-HEMTEL-VM)

--------------------------------------------------- --------------------------------------------------- ----- Hankkeen kuvaus

------------------------------- (HHT) ja sen neurologiset ja -vaskulaariset ilmenemismuodot.

Kun aivojen arteriovenoosisten epämuodostumien (CAVM) esiintyvyys on 12,8 % HHT-potilailla, joista 10 %:lla esiintyy kallonsisäistä verenvuotoa, HHT aiheuttaa tuhoisan kallonsisäisen verenvuodon riskin.

Tutkimuksen päätavoitteena on haastaa nykyiset lausunnot (edut ja haitat) oireettomien HHT-potilaiden systemaattisesta seulonnasta neurovaskulaaristen ilmentymien varalta.

Tutkijat pyrkivät saavuttamaan tavoitteen tarjoamalla kaikille tanskalaisille 18–65-vuotiaille HHT-potilaille aivojen magneettikuvauksen. Osallistujia pyydetään vastaamaan kahteen kyselyyn (SF-36 ja BDI II) ennen ja jälkeen magneettikuvauksen. 100 osallistujalle tarjotaan erityinen MRI-skannaus, joka tunnetaan nimellä MRI ASL, jotta voidaan selvittää, sopiiko tämä MRI-sekvenssi paremmin aivojen verisuonten epämuodostumien etsimiseen.

Tutkimus suoritetaan Odensen yliopistollisessa sairaalassa; osallistujat saavat magneettikuvauksensa kotiosoitettaan lähimpänä olevaan radiologiaan. Kaikki osallistujat otetaan mukaan, heille tiedotetaan ja haastatellaan lyhyesti puhelimitse.

Tutkijat etsivät siis vastausta kysymykseen, jota monet seulontaohjelmat ovat kohdanneet.

Seulontaohjelman tulee seuloa hallittavissa oleva ongelma menetelmällä, jota pidetään kustannustehokkaana ja joka ei aiheuta negatiivista vaikutusta, vaikka se ekstrapoloidaan suureen kohorttiin. Lopuksi seulontaohjelman positiivisen vaikutuksen tulisi olla suurempi kuin negatiivinen, eikä se saa aiheuttaa tarpeetonta huolta potilaille. Tutkijat pyrkivät vetämään tuloksista näkökulmia seulontaohjelmia koskeviin yleisiin kysymyksiin.

Tutkimuksen yksityiskohdat Osallistujat rekrytoidaan Tanskan HHT-tietokannan avulla tietoisen suostumuksen jälkeen. Tanskalainen HHT-tietokanta sijaitsee Odensessa ja sisältää HHT-potilaita kaikilta Tanskan alueilta.

Tanskan HHT-potilasyhdistys on saanut tämän protokollan tanskankielisen käännöksen ja hyväksyy sen lähtökohdan.

Tutkimukseen osallistumisen kriteerit on varmistettu HHT joko kliinisen arvioinnin (Curacaon kriteerit) tai tunnustettujen ENG-, ALK1- tai SMAD4-mutaatioiden perusteella ja ikä välillä 18-65.

Kelvolliset potilaat kutsutaan poliklinikalle.

Tohtorintutkinto koostuu 4 pääosasta.

1. HHT:n neurologiset ilmenemismuodot.
2. Seulonta kaikista Tanskan HHT-tietokannassa olevista 18–65-vuotiaista potilaista CAVM:n varalta.
3. Tutkimus haitallisista psykologisista vaikutuksista HHT-potilaiden seulonnasta Tanskassa.

4. CAVM:n optimaalisen seulontamenetelmän tutkimus.

   --------------------------------------------------- --------------------------------------------------- -------------------- Tiedonkeruu

   ---------------------------

   RedCap GDPR-sertifioiduille palvelimille Odensen yliopistolliseen sairaalaan on perustettu tietokanta. Kaikki tiedot osista 2, 3 ja 4 sisältyvät tähän tietokantaan. Osan 1 tiedot perustuvat ensisijaisesti olemassa olevaan RedCap-tietokantaan yhdistettynä Tanskan Apoplexy Register -tietokantaan.

   Osatutkimuksiin määritellyt tiedot on merkitty alla olevaan kohtaan. Tietorakenne on havainnollistettu osion alla olevassa kuvassa.

   Osa 1

   • Osatutkimuksen 1 tiedot kerätään takautuvasti prospektiivisesti ylläpidetystä tanskalaisesta HHT-tietokannasta.

   Kaikkien tietokannassa olevien potilaiden neurologisiin tuloksiin viitataan Tanskan Apoplexy Register (DAP-tietokanta) kanssa, jotta varmistetaan rekisteröityjen neurologisten tulosten optimaalinen laatu.

   Tiedot sisältävät demografisia tietoja (sukupuoli = binäärinen, ikä = numeerinen, diagnoosin ikä = numeerinen), aivotapahtumien ensisijaiset tulokset (iskeeminen tai verenvuotoinen aivohalvaus, aivoabsessi = binäärinen).

   Toissijaiset seuraukset ovat keuhkojen, aivojen ja maksan verisuoni epämuodostumia = binaarinen.

   Osa 2

   • Osatutkimukseen 2 sisältyvät tiedot ovat aivojen MRI ja leikkaustulos. Ehdotettu seulontamenetelmä on perinteinen MRI, T1, T2 ja TOF, kaikkien 18-65-vuotiaiden HHT-potilaiden (n=350) aivoista. 100 potilasta tutkitaan edelleen MRI-valtimoiden spin-leimauksella (ASL) ja sisällytetään osaan 4.

   Aivoverisuonten epämuodostumia kuvataan binaarisesti artikkelissa kuvatuissa luokissa: Raportointistandardit aivojen arteriovenoosien epämuodostumien angiografiselle arvioinnille ja endovaskulaariselle hoidolle, Jayaraman et ai. (2011).

   Jos aivoverisuonten epämuodostuma havaitaan, se arvioidaan hoidon kannalta seuraavasti:

0: ei hoitoa, ei seurantaa. 1: Ei hoitoa, vaan seuranta. 2: hoito. Myös hoidon haittavaikutukset rekisteröidään.

Osa 3 • Osatutkimuksen 3 tiedot ovat SF-36- ja BDI II -kyselylomakkeiden lähtötasoa ja 3 kuukautta sen jälkeen, kun potilaat ovat saaneet aivojen magneettikuvauksen.

Tiedot ovat kyselylomakkeiden numeerisia tietoja. (BDI = 0-100) SF-36 (kategorinen eli fyysinen rajoitus 0-100)

Osa 4

• Osatutkimukseen 4 sisältyvät tiedot ovat aivojen MRI, jossa on vertaileva ASL-sekvensointi.

Tiedot ovat binääritietoja (0,1), jotka erotetaan MRI:ssä tavanomaisilla sekvensseillä verrattuna magneettikuvaukseen ASL:lla. Artikkelissa kuvatuissa luokissa: Raportointistandardit aivojen arteriovenoosien epämuodostumien angiografisen arvioinnin ja endovaskulaarisen hoidon osalta, Jayaraman et al. (2011).

Tässä osatutkimuksessa esitetään yhteenveto kustannustehokkuusanalyysistä, jossa tutkitaan magneettikuvauksen loppuun asti verisuonten epämuodostumien ja sattumanvaraisten lisäseurannan kustannukset.

Aiheeseen liittyvät käytännöt Tutkimus ja sen osatutkimukset sisältävät henkilökohtaisia ​​potilastietoja ja ovat siksi GDPR-lain alaisia.

Tanskalainen HHT-tietokanta sijaitsee Odensen yliopistollisessa sairaalassa RedCap GDPR (General Data Protection Regulation) -sertifioiduilla palvelimilla. Sen on hyväksynyt Tanskan tietosuojavirasto (ID 15/10194) ja oikeuden käyttää sähköisessä potilaspäiväkirjassa olevia henkilötietoja on hyväksynyt Etelä-Tanskan alueellinen sihteeristö (ID 22/22675).

--------------------------------------------------- --------------------------------------------------- ----- Dokumentaatio ja metatiedot

--------------------------------------------------- -

Tiedot ovat peräisin tanskalaisilta HHT-potilailta, iältään 18–65 vuotta. Jatkuu datalla odotetaan olevan normaalijakauma, ja ne testataan shapiro-wilk-testillä.

Normaalijakauman tapauksessa käytetään yksisuuntaista anovaa testaamaan merkittäviä eroja viiden ryhmän välillä (HHT1, HHT2, JP-HHT, Tuntematon HHT-tila ja ei geneettisesti varmennettu).

Jos tiedot eivät ole normaalisti jakautuneita, käytetään Kruskal-Wallis-testiä merkityksen testaamiseen.

Monimuuttuja-analyysit tehdään logistisella regressiolla ja ei-binäärisen järjestetyn datan tapauksessa käytetään tilattua logistista regressiota iän ja sukupuolen mukaan.

Dikotominen kategorinen data analysoidaan niiden riippumattomuusasteesta chi2-testillä.

Koska HHT periytyy hallitsevasti autosomaalisesti ja otosryhmä valitaan vain iän mukaan (18-65-vuotiaat), tutkijat odottavat tietojen olevan normaalijakauma. Normaalijakauman puuttuessa tämä voidaan selittää sillä, että HHT on harvinainen sairaus, jonka levinneisyys vaihtelee.

Projektin tehoanalyysi osoittaa:

BDI II- ja SF-36-tuloksissa 289 potilaalla keskimääräinen muutos esiseulonnasta jälkiseulontaan voidaan havaita 80 % teholla, jos:

• Pre-post-korrelaatio = 0,5 (oletetaan olevan pienin realistinen arvo): Muutos 0,17 SD voitiin havaita
• Pre-post-korrelaatio = 0,8 (oletetaan olevan suurin realistinen arvo): 0,10 SD muutos voidaan havaita Koska kliinisesti merkityksellisen eron oletetaan yleensä olevan vähintään 0,3 SD, kaikki kliinisesti merkitykselliset muutokset tulisi havaittavissa 289 potilaalla.

Alustava tutkimus osoittaa 95 %:n osallistumisasteen (5 % potilaista ei halua osallistua tai on jo saanut aivojen MRI-kuvauksen ennen tutkimusta). Tutkijat odottavat, että potilaat vastaavat vähemmän todennäköisesti heille lähetettyyn kyselyyn 3 kuukautta sen jälkeen, kun he ovat saaneet aivojen MRI-tulokset. Joka perjantai ensimmäisen kutsun jälkeen seurantakyselyyn, potilaille lähetetään muistutus. 3 muistutuksen jälkeen potilaille soitetaan vihdoin.

Osa 4 - optimaalinen MRI ASL (valtimoiden spin-leimaus). Jotta tämä tutkimus onnistuisi, tutkimukseen tarvitaan vähintään 10 potilasta, joille on tehty aivojen magneettikuvaus ASL:lla, jossa todettiin aivojen AVM. Tapausten puuttuessa HHT-potilaat, jotka ovat saaneet tavallisen magneettikuvauksen angiosekvensseineen, jotka osoittavat aivojen AVM:n, kutsutaan aivojen magneettikuvaukseen ASL:lla. Tämä tutkimus tehdään sen selvittämiseksi, onko osallistujilla enemmän aivo-AVM:ää, joka ei näy tavanomaisessa magneettikuvauksessa. aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että noin 50 %:lla HHT-potilaista, joilla on aivojen AVM, on useita AVM:itä.

--------------------------------------------------- --------------------------------------------------- ----- Etiikka ja lakien noudattaminen

------------------------------------------------ Tanskalainen HHT keskus on sijainnut Odensen yliopistollisessa sairaalassa vuodesta 1996 ja kaikki keskuksessa nähdyt HHT-potilaat on sisällytetty kansalliseen tutkimustietokantaan. Vuonna 2015 tiedot ladattiin Red Cap -tietokantaan, ja siitä lähtien kaikki tietokantaan kuuluvat potilaat ovat saaneet kirjallista tietoa ja antaneet tietoisen suostumuksen. Mukana ovat tiedot syntymäajasta, iästä, diagnoosin iästä, HHT-tyypistä, PAVM:n, CAVM:n ja maksan AVM:n (HAVM) seulonnan tuloksista. Lisäksi Tanskan HHT-tietokantaan sisältyvät tiedot nenäverenvuoto-iästä, neurologisten tapahtumien päivämäärästä, aivoiskemiasta, verenvuodosta ja paiseesta.

Hankkeen ovat hyväksyneet Tanskan tietosuojavirasto (ID 15/10194) ja Etelä-Tanskan alueellinen lakisihteeristö (ID 22/22675).

VEK (de regionale videnskabsetiske komiteer) on hyväksynyt, että tämä hanke ei vaadi heiltä erityistä hyväksyntää.

Tämän perustelin sillä, että tutkimuksen väliintulo on vain aivojen MRI ilman kontrastia, eivätkä tutkimukset tarvitse lautakunnan hyväksyntää. Kansainväliset ohjeet suosittelevat HHT-potilaiden systemaattista seulontaa aivojen MRI:llä.

Tämän projektin tiedot omistaa tanskalainen HHT-keskus, ja se sijaitsee OUH:n korva-, nenä- ja kurkkukirurgian osastolla.

KAIKKI tiedot julkaistaan ​​vain anonymisoidussa muodossa. Tiedot viedään RedCapista vain pseudononymisoidussa muodossa tilastollisia analyyseja varten.