Telangiectasia hemorrágica hereditaria y manifestaciones neurovasculares, en la base de datos danesa HHT (DAN-HEMTEL-VM)

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ----- Descripción del Proyecto

------------------------------------- Los investigadores están realizando un estudio sobre la enfermedad Telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT) y sus manifestaciones neurológicas y vasculares.

Con una prevalencia descrita de malformaciones arteriovenosas cerebrales (MAVC) del 12,8 % en pacientes con HHT, de los cuales el 10 % presenta hemorragia intracraneal, la HHT presenta un riesgo de hemorragia intracraneal devastadora.

El objetivo principal del estudio es cuestionar las declaraciones actuales (pros y contras) con respecto a la detección sistemática de manifestaciones neurovasculares en pacientes asintomáticos con HHT.

Los investigadores buscan cumplir el objetivo ofreciendo a todos los pacientes daneses de HHT entre 18 y 65 años de edad, una resonancia magnética del cerebro. Se pide a los participantes que respondan dos cuestionarios (SF-36 y BDI II) antes y después de la resonancia magnética. A 100 participantes se les ofrece una resonancia magnética especial, conocida como resonancia magnética ASL, para investigar si esta secuencia de resonancia magnética es más adecuada para detectar malformaciones vasculares del cerebro.

El estudio se está realizando en el Hospital Universitario de Odense; los participantes reciben su resonancia magnética en el centro radiológico más cercano a su domicilio. Todos los participantes son incluidos, informados y entrevistados brevemente por teléfono.

Por lo tanto, los investigadores buscan responder una pregunta a la que se han enfrentado muchos programas de detección.

Un programa de detección debe detectar un problema manejable, mediante un método que se considere rentable y que no cause un efecto negativo, incluso cuando se extrapola a una gran cohorte. Por último, el efecto positivo de un programa de cribado debe superar al negativo y no causar preocupaciones innecesarias a los pacientes. Los investigadores buscan extraer perspectivas de los resultados para preguntas generales sobre los programas de detección.

Detalles del estudio Los participantes serán reclutados utilizando la base de datos danesa HHT, después del consentimiento informado. La base de datos danesa de HHT se encuentra en Odense e incluye pacientes con HHT de todas las regiones de Dinamarca.

La Asociación Danesa de pacientes HHT ha recibido una traducción al danés de este protocolo y está de acuerdo con su premisa.

Los criterios de inclusión para participar en el estudio son HHT verificada, ya sea por evaluación clínica (criterios de Curazao) o por mutaciones reconocidas en ENG, ALK1 o SMAD4, y edad entre 18 y 65 años.

Los pacientes elegibles serán invitados a la clínica ambulatoria.

El doctorado constará de 4 partes principales.

1. Manifestaciones neurológicas de la HHT.
2. Una evaluación de todos los pacientes en la base de datos danesa HHT, entre 18 y 65 años de edad para CAVM.
3. Un estudio del efecto psicológico adverso de la detección de pacientes HHT en Dinamarca.

4. Una investigación del método de detección óptimo para CAVM.

   -------------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------------- Recopilación de datos

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   Se ha establecido una base de datos en servidores certificados RedCap GDPR en el Hospital Universitario de Odense. Todos los datos de las partes 2, 3 y 4 están incluidos en esta base de datos. Los datos de la parte 1 se basan principalmente en una base de datos RedCap existente combinada con datos del Registro danés de apoplejía.

   Los datos específicos de los subestudios están marcados en la sección a continuación. La estructura de datos se ilustra en la figura debajo de la sección.

   Parte 1

   • Los datos incluidos en la parte del estudio 1 se recopilan retrospectivamente de la base de datos HHT danesa mantenida prospectivamente.

   Los resultados neurológicos de todos los pacientes en la base de datos tienen referencias cruzadas con el Registro Danés de Apoplejía (base de datos DAP), para garantizar una calidad óptima de los resultados neurológicos registrados.

   Los datos contendrán datos demográficos (sexo = binario, edad = numérico, edad de diagnóstico = numérico), con resultados primarios de eventos cerebrales (accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico, absceso cerebral = binario).

   Los resultados secundarios son malformaciones vasculares de los pulmones, el cerebro y el hígado = binario.

   Parte 2

   • Los datos incluidos en la parte del estudio 2 son resonancias magnéticas del cerebro y resultado quirúrgico. El método de cribado propuesto será la RM convencional, T1, T2 y TOF, del cerebro de todos los pacientes HHT entre 18-65 años de edad (n=350). 100 pacientes serán investigados más a fondo con RMN arterial spin labeling (ASL) y se incluirán en la parte 4.

   Las malformaciones vasculares cerebrales se describirán de forma binaria en las categorías descritas en el artículo: Estándares de informes para la evaluación angiográfica y el tratamiento endovascular de las malformaciones arteriovenosas cerebrales, Jayaraman et al. (2011).

   Si se detecta una malformación vascular cerebral, se evaluará en relación con el tratamiento como:

0: sin tratamiento sin seguimiento. 1: Sin tratamiento pero con seguimiento. 2: tratamiento. También se registra el resultado adverso del tratamiento.

Parte 3 • Los datos incluidos en la parte del estudio 3 son la línea de base de los cuestionarios SF-36 y BDI II y 3 meses después de que los pacientes hayan recibido una resonancia magnética del cerebro.

Los datos serán datos numéricos de los cuestionarios. (BDI = 0-100) SF-36 (categórico, es decir, limitación física 0-100)

parte 4

• Los datos incluidos en la parte del estudio 4 son resonancias magnéticas del cerebro, con secuenciación ASL comparativa.

Los datos serán datos binarios (0,1), separados en MRI con secuencias convencionales en comparación con MRI con ASL. En las categorías descritas en el artículo: Estándares de información para la evaluación angiográfica y el tratamiento endovascular de las malformaciones arteriovenosas cerebrales, Jayaraman et al. (2011).

En esta parte del estudio se resumirá un análisis de costo-efectividad, investigando a premio de una resonancia magnética, el costo del seguimiento adicional de malformaciones vasculares e incidentalomas.

Políticas relacionadas El estudio y sus estudios parciales contienen datos personales del paciente y, por lo tanto, están sujetos a la ley GDPR.

La base de datos HHT danesa se encuentra en el Hospital Universitario de Odense, en servidores certificados RedCap GDPR (Reglamento general de protección de datos). Está aprobado por la Agencia Danesa de Protección de Datos (ID 15/10194) y el derecho a acceder a datos personales en el diario electrónico del paciente está aprobado por la Secretaría Regional de Derecho de la Región del Sur de Dinamarca (ID 22/22675).

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ----- Documentación y Metadatos

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Los datos provienen de pacientes daneses con HHT, de 18 a 65 años de edad. Se espera que los datos continuos tengan una distribución normal y se probarán mediante la prueba de Shapiro-Wilk.

En caso de distribución normal, se utilizará anova de una vía para probar niveles significativos de diferencia entre los 5 grupos (HHT1, HHT2, JP-HHT, estado HHT desconocido y no verificado genéticamente).

Si los datos no se distribuyen normalmente, se utilizará la prueba de Kruskal-Wallis para probar la significancia.

Los análisis multivariados se realizarán mediante regresión logística y, en el caso de datos ordenados no binarios, se utilizará la regresión logística ordenada ajustada por edad y sexo.

Los datos categóricos dicotómicos serán analizados de su grado de independencia con la prueba chi2.

Como la HHT se hereda de forma autosómica dominante y el grupo de muestra solo se selecciona por edad (18-65 años), los investigadores esperan que los datos tengan una distribución normal. En caso de falta de distribución normal, esto podría explicarse por el hecho de que la HHT es una enfermedad rara con penetrancia variable.

Un análisis de potencia para el proyecto muestra:

Para los resultados BDI II y SF-36 con 289 pacientes, se podría detectar un cambio medio de preselección a postselección con una potencia del 80 % si:

• Pre-post-correlación = 0,5 (se supone que es el valor realista más bajo): se pudo detectar un cambio de 0,17 SD
• Pre-post-correlación = 0,8 (se supone que es el valor realista más alto): Podría detectarse un cambio de 0,10 DE Como una diferencia clínicamente relevante normalmente se supone que es de al menos 0,3 DE, cualquier cambio clínico relevante debe ser detectable con 289 pacientes.

Una investigación preliminar indica una tasa de inclusión del 95 % (el 5 % de los pacientes no quiere participar o ya se ha realizado una resonancia magnética del cerebro antes del estudio). Los investigadores esperan que sea menos probable que los pacientes respondan el cuestionario que se les envía 3 meses después de haber recibido los resultados de la resonancia magnética cerebral. Todos los viernes después de la invitación inicial al cuestionario de seguimiento, se enviará un recordatorio a los pacientes. después de 3 recordatorios, finalmente se llamará a los pacientes.

Parte 4 - MRI ASL óptimo (etiquetado de espín arterial). Para que este estudio tenga éxito, el estudio necesita al menos 10 pacientes a los que se les haya realizado una resonancia magnética cerebral con ASL que haya encontrado una MAV cerebral. En caso de falta de pacientes de caso, los pacientes HHT que hayan recibido una resonancia magnética ordinaria con angio-secuencias, que mostró una MAV cerebral, serán invitados a realizarse una resonancia magnética cerebral con ASL. Este examen se realiza para descubrir si los participantes tienen más MAV cerebral, que no es visible en la resonancia magnética convencional. estudios previos han demostrado que, aproximadamente, el 50 % de los pacientes HHT con MAV cerebral tiene múltiples MAV.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- ----- Ética y Cumplimiento Legal

----------------------------------------------- El HHT danés ha estado ubicado en el Hospital Universitario de Odense desde 1996 y todos los pacientes HHT atendidos en el centro han sido incluidos en la base de datos de investigación nacional. En 2015 se cargaron los datos en una base de datos de Red Cap y desde entonces todos los pacientes incluidos en la base de datos han recibido información por escrito y dado su consentimiento informado. Se incluyen datos sobre fecha de nacimiento, edad, edad de diagnóstico, tipo de HHT, resultados de cribado de MAVP, CAVM y MAV hepática (HAVM). Además, los datos sobre la edad de aparición de la epistaxis, los resultados sobre la fecha de los eventos neurológicos, la isquemia cerebral, el sangrado y el absceso también se incluyen en la base de datos danesa HHT.

El proyecto está aprobado por la Agencia Danesa de Protección de Datos (ID 15/10194) y la Secretaría Regional de Derecho de la Región del Sur de Dinamarca (ID 22/22675).

VEK (de regionale videnskabsetiske komiteer) ha aprobado que este proyecto no necesita ninguna aprobación especial de ellos.

Esto lo razoné por el hecho de que la intervención del estudio es solo la resonancia magnética cerebral sin contraste, y las encuestas no necesitan la aprobación de la junta. Las pautas internacionales recomiendan la detección sistemática de pacientes HHT con una resonancia magnética cerebral.

Los datos de este proyecto son propiedad del centro danés HHT y se encuentran en el departamento de cirugía de oído, nariz y garganta de la OUH.

TODOS los datos solo se publican en forma anónima. Los datos solo se exportan desde RedCap en forma seudonimizada con fines de análisis estadístico.