信迪利单抗、塞来昔布和瑞戈非尼治疗难治性晚期结直肠癌 (REGOTORICOX)

纳入标准：

1. 经受试者同意并签署知情同意书，愿意并有能力遵循计划的就诊、研究治疗、实验室测试和其他试验程序
2. 经病理学或细胞学诊断为结肠或直肠腺癌的受试者，有无法手术切除的局部晚期病灶或转移灶的证据，无肝转移，排除所有其他组织学类型。
3. 18岁及以上。
4. 受试者过去至少接受过二线标准化疗但失败了。 这些标准治疗方案必须包括氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康和贝伐珠单抗。 左结肠癌RAS/BRAF V600E基因型野生型受试者必须接受过西妥昔单抗或帕尼单抗等表皮生长因子受体抑制剂治疗。 治疗失败的定义是：治疗过程中或末次治疗后3个月内出现疾病进展或无法耐受的毒副作用（每次一线治疗使用一种或多种持续时间≥1个周期的化疗药物，直至疾病进展；辅助治疗） /早期允许新辅助治疗。 如果辅助/新辅助治疗期间或完成后6个月内出现复发或转移，则辅助/新辅助治疗被视为晚期疾病一线全身化疗的失败。
5. 东部癌症合作组的体能评分（ECOG）为0-1分。
6. 明确识别符合实体瘤疗效评估标准要求的可测量病灶（RECIST 1.1 版）
7. 根据筛选期间获得的以下实验室检测值，达到适当的器官功能：白细胞计数≥3.3×109/L，中性粒细胞计数≥1.5×109/L，血小板计数≥75×109/L，血清总量胆红素≤1.5×正常值上限（UNL），天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶≤2.5×UNL（肝转移受试者应≤5×ULN），血清肌酐≤1.5×UNL。
8. 育龄女性受试者必须在开始研究用药前3天内进行血清妊娠试验，结果为阴性，并愿意在研究期间使用经医学认可的有效避孕措施（如宫内节育器、避孕药具或避孕套）研究期间及最后一次服用研究药物后3个月内。对于伴侣为育龄妇女的男性受试者，应在研究期间及最后一次服用研究药物后3个月内接受手术绝育或同意使用有效的避孕方法研究管理。

排除标准：

1. 既往或同时存在其他活动性恶性肿瘤（已接受治疗且超过5年未发展的恶性肿瘤或经过充分治疗可治愈的原位癌除外）；
2. 目前，经研究人员确定，存在十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎、肠梗阻等消化道疾病或其他可能导致消化道出血或穿孔的病症。
3. 研究前6个月内发生血栓或栓塞事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、肺栓塞、深静脉血栓形成。
4. 在研究入组前6个月内，发生以下情况：心肌梗塞、严重/不稳定心绞痛、NYHA 2级或以上心功能不全、临床显着的室上性或室性心律失常以及症状性充血性心力衰竭。
5. 入组前4周内全身使用抗生素≥7天，或筛选期间/首次给药前出现不明原因发热>38.5℃（根据研究者判断，肿瘤引起的发热可入组） 。
6. 研究前4周内进行过开腹手术、开胸手术、腹腔镜器官摘除或严重创伤等重大手术（随机分组前手术切口应完全愈合）；
7. 入组前7天内，经有效治疗后出现无法控制的胸腔积液、腹水或心包积液。
8. 入组研究前7天内使用过免疫抑制药物，不包括经鼻和吸入的皮质类固醇或全身性生理剂量的性激素激素（即 不超过10mg/d泼尼松或其他皮质类固醇与生理剂量相当的药物）。
9. 由既往治疗引起的尚未消退的不良事件的通用术语标准（NCICTCAE 5.0版）具有2级或以上的毒性（贫血、脱发、皮肤色素沉着和与奥沙利铂相关的周围神经毒性除外）。
10. 存在任何活动性、已知或疑似自身免疫性疾病。 入组时状态稳定，不需要全身免疫抑制治疗的受试者，如I型糖尿病、甲状腺功能减退症只需激素替代治疗，以及不需要全身治疗的皮肤病（如白癜风、银屑病、脱发）是允许的。
11. 有间质性肺疾病、非感染性肺炎或无法控制的全身性疾病（如糖尿病、高血压、肺纤维化和急性肺炎）。
12. HIV（艾滋病毒）感染或已知的获得性免疫缺陷综合症（艾滋病）、未经治疗的活动性肝炎（乙型肝炎，定义为 HBV-DNA ≥ 500 IU/ml；丙型肝炎，定义为 HCV-RNA 高于分析方法的检测限）或同时感染乙型和丙型肝炎。
13. 先前接受过针对程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1) 或其配体 (PD-L1) 的抗体、针对细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 的抗体，或作用于共刺激或的其他药物/抗体T 细胞的检查点通路。
14. 既往接受过瑞戈非尼治疗。
15. 对研究中使用的任何相关药物过敏的已知或疑似过敏病史。
16. 孕妇或哺乳期妇女。
17. 未使用或拒绝使用有效的非激素避孕方法的育龄女性（末次月经后<2年）或有生育风险的男性。
18. 存在其他严重的身体或精神疾病或实验室检查异常可能会增加参与研究的风险，或干扰研究结果，以及研究者认为不适合参与本研究的受试者。