Sintilimab, Celecoxib und Regorafenib bei der Behandlung von refraktärem fortgeschrittenem Darmkrebs (REGOTORICOX)

Einschlusskriterien:

1. Mit Einwilligung des Probanden und unterschriebenem Einverständnisformular bereit und in der Lage, geplante Besuche, Forschungsbehandlungen, Labortests und andere Testverfahren durchzuführen
2. Bei Personen, bei denen pathologisch oder zytologisch ein Adenokarzinom des Dickdarms oder des Rektums diagnostiziert wurde, liegen Hinweise auf lokal fortgeschrittene Läsionen oder Metastasen vor, die nicht chirurgisch entfernt werden können, ohne Lebermetastasen; alle anderen histologischen Typen sind ausgeschlossen.
3. Ab 18 Jahren.
4. Der Proband hat in der Vergangenheit mindestens eine Zweitlinien-Standardchemotherapie erhalten und war erfolglos. Diese Standardbehandlungsprotokolle müssen Fluorouracil, Oxaliplatin, Irinotecan und Bevacizumab umfassen. Patienten mit linkem Dickdarmkrebs vom RAS/BRAF V600E-Genotyp des Wildtyps müssen Cetuximab oder Panitumumab und andere Inhibitoren des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors erhalten haben. Die Definition von Behandlungsversagen ist: Krankheitsprogression oder unerträgliche toxische Nebenwirkungen treten während des Behandlungsprozesses oder innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Behandlung auf (Ein oder mehrere Chemotherapeutika mit einer Dauer von ≥ 1 Zyklus für jede Erstbehandlung bis zum Fortschreiten der Krankheit; adjuvant Eine /neoadjuvante Behandlung ist im Frühstadium erlaubt. Kommt es während der adjuvanten/neoadjuvanten Behandlung oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss zu einem Rezidiv oder einer Metastasierung, gilt die adjuvante/neoadjuvante Behandlung als Versagen der systemischen Erstlinien-Chemotherapie bei fortgeschrittenen Erkrankungen.
5. Der Physical Fitness Score (ECOG) der Eastern Cancer Cooperative Group beträgt 0-1 Punkte.
6. Identifizieren Sie eindeutig messbare Läsionen, die die Anforderungen der Bewertungskriterien für die Wirksamkeit solider Tumore erfüllen (RECIST Version 1.1)
7. Basierend auf den folgenden Labortestwerten, die während des Screening-Zeitraums ermittelt wurden, wird eine angemessene Organfunktion erreicht: Leukozytenzahl ≥ 3,3 × 109/L, Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/L, Thrombozytenzahl ≥ 75 × 109/L, Gesamtserum Bilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (UNL), Aspartattransaminase oder Alaninaminotransferase ≤ 2,5 × UNL (Personen mit Lebermetastasen sollten ≤ 5 × ULN sein), Serumkreatinin ≤ 1,5 × UNL.
8. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studienmedikation einen Serum-Schwangerschaftstest durchführen, dessen Ergebnis negativ ist, und sie sind bereit, während der Studie eine medizinisch anerkannte wirksame Verhütungsmaßnahme (wie z. B. ein Intrauterinpessar, Verhütungsmittel oder Kondome) anzuwenden Studienzeitraum und innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments. Männliche Probanden, deren Partner Frauen im gebärfähigen Alter sind, sollten sich einer chirurgischen Sterilisation unterziehen oder sich bereit erklären, während des Studienzeitraums und innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Verabreichung wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden Studienverwaltung.

Ausschlusskriterien:

1. Früheres oder gleichzeitiges Vorliegen anderer aktiver bösartiger Tumoren (ausgenommen bösartige Tumoren, die eine geheilte Therapie erhalten haben und sich seit mehr als 5 Jahren nicht entwickelt haben, oder Carcinoma in situ, die durch eine angemessene Behandlung geheilt werden können);
2. Derzeit gibt es Zwölffingerdarmgeschwür, Colitis ulcerosa, Darmverschluss und andere Erkrankungen des Verdauungstrakts oder andere Erkrankungen, die nach Feststellung von Forschern Magen-Darm-Blutungen oder -Perforationen verursachen können.
3. Thrombose- oder Embolieereignisse traten innerhalb von 6 Monaten vor der Studie auf, wie z. B. ein zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Attacke), Lungenembolie und tiefe Venenthrombose.
4. Innerhalb der 6 Monate vor der Aufnahme in die Studie traten die folgenden Erkrankungen auf: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz NYHA Grad 2 oder höher, klinisch signifikante supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien und symptomatische Herzinsuffizienz.
5. Systemischer Einsatz von Antibiotika für ≥ 7 Tage innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie oder unerklärliches Fieber >38,5 °C, das während des Screening-Zeitraums/vor der ersten Verabreichung auftritt (nach Einschätzung des Prüfarztes kann durch Tumor verursachtes Fieber eingeschlossen werden) .
6. Größere Operationen wie Laparotomie, Thorakotomie, Organentfernung durch Laparoskopie oder schwere Traumata wurden innerhalb von 4 Wochen vor der Studie durchgeführt (der chirurgische Schnitt sollte vor der Randomisierung vollständig verheilt sein);
7. Innerhalb von 7 Tagen vor Aufnahme in die Studie kam es nach wirksamer Behandlung zu unkontrollierbarem Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss.
8. Immunsuppressive Medikamente wurden innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahmestudie verwendet, mit Ausnahme von nasalen und inhalierten Kortikosteroiden oder systemischen Sexualhormonen mit physiologischer Dosis (d. h. nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder ein anderes Kortikosteroid mit physiologischer Dosis gleichwertiger Arzneimittel).
9. Der allgemeine Begriffsstandard für unerwünschte Ereignisse (NCICTCAE Version 5.0), die durch eine frühere Behandlung verursacht werden, die noch nicht abgeklungen ist, weist eine Toxizität vom Grad 2 oder höher auf (mit Ausnahme von Anämie, Haarausfall, Hautpigmentierung und peripherer Neurotoxizität im Zusammenhang mit Oxaliplatin).
10. Es gibt aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankungen. Probanden, die sich zum Zeitpunkt der Einschreibung in einem stabilen Zustand befanden und keine systemische Immunsuppressionsbehandlung benötigten, wie z. B. Typ-I-Diabetes, Hypothyreose, die nur eine Hormonersatzbehandlung erforderte, und Hautkrankheiten, die keiner systemischen Behandlung bedurften (wie z. B. Vitiligo, Psoriasis usw.) Alopezie) sind erlaubt.
11. Es gibt interstitielle Lungenerkrankungen, nichtinfektiöse Lungenentzündungen oder unkontrollierbare systemische Erkrankungen (wie Diabetes, Bluthochdruck, Lungenfibrose und akute Lungenentzündung).
12. HIV-Infektion (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS), unbehandelte aktive Hepatitis (Hepatitis B, definiert als HBV-DNA ≥ 500 IU/ml; Hepatitis C, definiert als HCV-RNA über der Nachweisgrenze der Analysemethode) oder Koinfektion mit Hepatitis B und C.
13. Zuvor erhaltene Antikörper gegen das programmierte Zelltodprotein 1 (PD-1) oder seinen Liganden (PD-L1), Antikörper gegen das zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Protein 4 (CTLA-4) oder andere Arzneimittel/Antikörper, die auf die Kostimulation bzw Checkpoint-Weg von T-Zellen.
14. Vorherige Behandlung mit Regofinib.
15. Krankengeschichte einer bekannten oder vermuteten Allergie gegen eine relevante Arzneimittelallergie, die in der Studie verwendet wurde.
16. Schwangere oder stillende Frauen.
17. Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksamen nicht-hormonellen Verhütungsmethoden angewendet oder abgelehnt haben (<2 Jahre nach ihrer letzten Menstruationsperiode) oder Männer, bei denen das Risiko einer Geburt besteht.
18. Das Vorliegen anderer schwerwiegender körperlicher oder geistiger Erkrankungen oder Anomalien bei Laboruntersuchungen kann das Risiko einer Teilnahme an der Studie erhöhen oder die Ergebnisse der Studie beeinträchtigen, ebenso wie Probanden, die der Forscher für die Teilnahme an dieser Studie als ungeeignet erachtet.