Sintilimab, celekoxib a regorafenib v léčbě refrakterního pokročilého kolorektálního karcinomu (REGOTORICOX)

Kritéria pro zařazení:

1. Se souhlasem subjektu a podepsaným formulářem informovaného souhlasu, ochotný a schopný sledovat plánované návštěvy, výzkumné léčby, laboratorní testy a další zkušební postupy
2. Subjekty diagnostikované s adenokarcinomem tlustého střeva nebo konečníku patologií nebo cytologií mají známky lokálně pokročilých lézí nebo metastáz, které nelze chirurgicky odstranit, bez jaterních metastáz, a všechny ostatní histologické typy jsou vyloučeny.
3. Věk 18 a výše.
4. Subjekt v minulosti podstoupil alespoň standardní chemoterapii druhé linie a selhal. Tyto standardní léčebné protokoly musí zahrnovat fluorouracil, oxaliplatinu, irinotekan a bevacizumab. Jedinci s karcinomem levého tlustého střeva s genotypem RAS/BRAF V600E divokého typu museli dostávat cetuximab nebo panitumumab a další inhibitory receptoru epidermálního růstového faktoru. Definice selhání léčby je: progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxické vedlejší účinky se objeví během léčebného procesu nebo do 3 měsíců po poslední léčbě (jeden nebo více chemoterapeutických léků s délkou trvání ≥ 1 cyklu pro každou léčbu v první linii až do progrese onemocnění; adjuvant /neoadjuvantní léčba je povolena v časném stadiu. Pokud dojde během adjuvantní/neoadjuvantní léčby nebo do 6 měsíců po jejím ukončení k recidivám nebo metastázám, je adjuvantní/neoadjuvantní léčba považována za selhání frontové systémové chemoterapie u pokročilých onemocnění.
5. Skóre fyzické zdatnosti (ECOG) organizace Eastern Cancer Cooperative Group je 0–1 bod.
6. Jasně identifikujte měřitelné léze, které splňují požadavky hodnotících kritérií pro účinnost solidního tumoru (RECIST verze 1.1)
7. Na základě následujících laboratorních hodnot získaných během screeningového období je dosaženo odpovídající orgánové funkce: počet bílých krvinek ≥ 3,3 × 109/l, počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l, počet krevních destiček ≥ 75 × 109/l, celkové sérum bilirubin ≤ 1,5 × Horní hranice normální hodnoty (UNL), aspartáttransamináza nebo alaninaminotransferáza ≤ 2,5 × UNL (subjekty s metastázami v játrech by měly být ≤ 5 × ULN), sérový kreatinin ≤ 1,5 × UNL.
8. Subjekty ve fertilním věku musí provést sérový těhotenský test do 3 dnů před zahájením studie a jeho výsledek je negativní a jsou ochotny používat lékařsky schválené účinné antikoncepční opatření (jako je nitroděložní tělísko, antikoncepce nebo kondomy) během období studie a do 3 měsíců po posledním podání studovaného léku. U mužů, jejichž partnery jsou ženy v plodném věku, by měli podstoupit chirurgickou sterilizaci nebo souhlasit s používáním účinných metod antikoncepce během období studie a do 3 měsíců po poslední administrativa studia.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí nebo současná existence jiných aktivních maligních nádorů (kromě maligních nádorů, které byly léčeny a nevyvinuly se déle než 5 let, nebo karcinomu in situ, který lze vyléčit adekvátní léčbou);
2. V současné době existují duodenální vředy, ulcerózní kolitida, střevní obstrukce a další onemocnění trávicího traktu nebo jiné stavy, které mohou způsobit gastrointestinální krvácení nebo perforaci, jak zjistili výzkumníci.
3. Příhody trombózy nebo embolie se objevily během 6 měsíců před studií, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodné ischemické ataky), plicní embolie, hluboká žilní trombóza.
4. Během 6 měsíců před zařazením do studie se vyskytly následující stavy: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, srdeční nedostatečnost NYHA stupně 2 nebo vyšší, klinicky významné supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie a symptomatické městnavé srdeční selhání.
5. Systémové užívání antibiotik po dobu ≥ 7 dnů během 4 týdnů před zařazením do studie nebo nevysvětlitelná horečka >38,5 °C vyskytující se během období screeningu/před prvním podáním (podle úsudku zkoušejícího lze zařadit horečku způsobenou nádorem) .
6. Velké operace, jako je laparotomie, torakotomie, odstranění orgánů pomocí laparoskopie nebo těžké trauma, byly provedeny během 4 týdnů před studií (chirurgický řez by měl být před randomizací zcela zhojen);
7. Během 7 dnů před zařazením do studie se po účinné léčbě vyskytl nekontrolovatelný pleurální výpotek, ascites nebo perikardiální výpotek.
8. Imunosupresivní léky byly použity během 7 dnů před zařazovací studií, s výjimkou nazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových pohlavních hormonů s fyziologickou dávkou (tj. ne více než 10 mg/d prednisonu nebo jiného kortikosteroidu s fyziologickou dávkou ekvivalentních léků).
9. Obecný termín standard pro nežádoucí účinky (NCICTCAE verze 5.0) způsobený jakoukoli předchozí léčbou, která dosud neustoupila, má toxicitu stupně 2 nebo vyšší (kromě anémie, vypadávání vlasů, pigmentace kůže a periferní neurotoxicity související s oxaliplatinou).
10. Existují jakákoli aktivní, známá nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Subjekty, které byly v době zařazení do studie ve stabilním stavu a nepotřebovaly systémovou imunosupresivní léčbu, jako je diabetes typu I, hypotyreóza vyžadující pouze hormonální substituční léčbu a kožní onemocnění, která nepotřebovala systémovou léčbu (jako je vitiligo, psoriáza a alopecie) jsou povoleny.
11. Existují intersticiální plicní onemocnění, neinfekční pneumonie nebo nekontrolovatelná systémová onemocnění (jako je diabetes, hypertenze, plicní fibróza a akutní pneumonie).
12. HIV (HIV) infekce nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS), neléčená aktivní hepatitida (hepatitida B, definovaná jako HBV-DNA ≥ 500 IU/ml; hepatitida C, definovaná jako HCV-RNA vyšší než detekční limit analytické metody) nebo souběžná infekce hepatitidy B a C.
13. Dříve přijaté protilátky proti proteinu programované buněčné smrti-1 (PD-1) nebo jeho ligandu (PD-L1), protilátky proti cytotoxickému proteinu 4 asociovanému s T-lymfocyty (CTLA-4) nebo jiné léky/protilátky, které působí na kostimulaci resp. checkpoint dráha T buněk.
14. Předchozí léčba regofinibem.
15. Anamnéza známé nebo suspektní alergie na jakoukoli relevantní alergii na léky použité ve studii.
16. Těhotné nebo kojící ženy.
17. Ženy ve fertilním věku, které neužívaly nebo odmítaly používat účinné nehormonální metody antikoncepce (< 2 roky po poslední menstruaci) nebo muži, u kterých je riziko porodu.
18. Přítomnost jiných závažných fyzických nebo duševních onemocnění nebo abnormality laboratorního vyšetření může zvýšit riziko účasti ve studii nebo narušit výsledky studie, stejně jako u subjektů, které výzkumník považuje za nevhodné pro účast v této studii.