Sintilimab, Celecoxib e Regorafenib nel trattamento del carcinoma colorettale avanzato refrattario (REGOTORICOX)

Criterio di inclusione:

1. Con il consenso del soggetto e il modulo di consenso informato firmato, disposto e in grado di seguire visite programmate, trattamenti di ricerca, test di laboratorio e altre procedure di sperimentazione
2. I soggetti con diagnosi di adenocarcinoma del colon o del retto per patologia o citologia hanno evidenza di lesioni o metastasi localmente avanzate che non possono essere rimosse chirurgicamente, senza metastasi epatiche e tutti gli altri tipi istologici sono esclusi.
3. Età 18 e oltre.
4. Il soggetto ha ricevuto almeno la chemioterapia standard di seconda linea in passato e ha fallito. Questi protocolli di trattamento standard devono includere fluorouracile, oxaliplatino, irinotecan e bevacizumab. I soggetti con carcinoma del colon sinistro genotipo RAS/BRAF V600E di tipo selvaggio devono aver ricevuto Cetuximab o Panitumumab e altri inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico. La definizione di fallimento del trattamento è: progressione della malattia o effetti collaterali tossici intollerabili si verificano durante il processo di trattamento o entro 3 mesi dall'ultimo trattamento (uno o più farmaci chemioterapici con una durata di ≥ 1 ciclo per ciascun trattamento di prima linea fino alla progressione della malattia; trattamento adiuvante /il trattamento neoadiuvante è consentito nella fase iniziale. In caso di recidiva o metastasi durante il trattamento adiuvante/neoadiuvante o entro 6 mesi dal completamento, il trattamento adiuvante/neoadiuvante è considerato un fallimento della chemioterapia sistemica di prima linea per le malattie avanzate.
5. Il Physical Fitness Score (ECOG) dell'Eastern Cancer Cooperative Group è di 0-1 punti.
6. Identificare chiaramente le lesioni misurabili che soddisfano i requisiti dei criteri di valutazione per l'efficacia del tumore solido (RECIST versione 1.1)
7. Sulla base dei seguenti valori dei test di laboratorio ottenuti durante il periodo di screening, si ottiene una funzione organica appropriata: conta dei globuli bianchi ≥ 3,3 × 109/L, conta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L, conta delle piastrine ≥ 75 × 109/L, siero totale bilirubina ≤ 1,5 × Limite superiore del valore normale (UNL), Aspartato transaminasi o alanina aminotransferasi ≤ 2,5 × UNL (i soggetti con metastasi epatiche devono essere ≤ 5 × ULN), creatinina sierica ≤ 1,5 × UNL.
8. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono eseguire un test di gravidanza su siero entro 3 giorni prima di iniziare il farmaco in studio, e il risultato è negativo, e sono disposti a utilizzare una misura contraccettiva efficace approvata dal medico (come dispositivo intrauterino, contraccettivi o preservativi) durante il periodo di studio ed entro 3 mesi dall'ultima somministrazione del farmaco in studio. Per i soggetti di sesso maschile i cui partner sono donne in età fertile, devono sottoporsi a sterilizzazione chirurgica o accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il periodo di studio ed entro 3 mesi dall'ultima amministrazione dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Esistenza precedente o concomitante di altri tumori maligni attivi (ad eccezione dei tumori maligni che hanno ricevuto una terapia curata e non si sono sviluppati per più di 5 anni o Carcinoma in situ che può essere curato attraverso un trattamento adeguato);
2. Al momento, ci sono ulcera duodenale, colite ulcerosa, ostruzione intestinale e altre malattie del tratto digestivo o altre condizioni che possono causare sanguinamento gastrointestinale o perforazione come determinato dai ricercatori.
3. Eventi di trombosi o embolia si sono verificati entro 6 mesi prima dello studio, come accidente cerebrovascolare (incluso attacco ischemico transitorio), embolia polmonare, trombosi venosa profonda.
4. Nei 6 mesi precedenti l'arruolamento nello studio, si sono verificate le seguenti condizioni: infarto del miocardio, angina grave/instabile, insufficienza cardiaca di grado NYHA 2 o superiore, aritmie sopraventricolari o ventricolari clinicamente significative e insufficienza cardiaca congestizia sintomatica.
5. Uso sistemico di antibiotici per ≥ 7 giorni entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio, o febbre inspiegabile >38,5°C verificatasi durante il periodo di screening/prima della prima somministrazione (secondo il giudizio dello sperimentatore, può essere arruolata febbre causata da tumore) .
6. Interventi importanti come laparotomia, toracotomia, rimozione di organi tramite laparoscopia o traumi gravi sono stati eseguiti entro 4 settimane prima dello studio (l'incisione chirurgica deve essere completamente guarita prima della randomizzazione);
7. Entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio, si sono verificati versamento pleurico incontrollabile, ascite o versamento pericardico dopo un trattamento efficace.
8. I farmaci immunosoppressori sono stati utilizzati nei 7 giorni precedenti lo studio di arruolamento, esclusi i corticosteroidi nasali e inalatori o gli ormoni ormonali sessuali sistemici con dose fisiologica (es. non più di 10 mg/die di prednisone o altro corticosteroide con dose fisiologica di farmaci equivalenti).
9. Il termine standard generale per gli eventi avversi (NCICTCAE versione 5.0) causati da qualsiasi trattamento precedente che non si è ancora attenuato ha una tossicità di grado 2 o superiore (ad eccezione di anemia, perdita di capelli, pigmentazione della pelle e neurotossicità periferica correlata all'oxaliplatino).
10. Esistono malattie autoimmuni attive, note o sospette. Soggetti che erano in uno stato stabile al momento dell'arruolamento e non necessitavano di trattamento sistemico di immunosoppressione, come diabete di tipo I, ipotiroidismo che richiedeva solo trattamento ormonale sostitutivo e malattie della pelle che non necessitavano di trattamento sistemico (come vitiligine, psoriasi e alopecia) sono ammessi.
11. Ci sono malattie polmonari interstiziali, polmoniti non infettive o malattie sistemiche incontrollabili (come diabete, ipertensione, fibrosi polmonare e polmonite acuta).
12. Infezione da HIV (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS), epatite attiva non trattata (epatite B, definita come HBV-DNA ≥ 500 UI/ml; epatite C, definita come HCV-RNA superiore al limite di rilevabilità del metodo analitico) o coinfezione da epatite B e C.
13. Anticorpi precedentemente ricevuti contro la proteina 1 della morte cellulare programmata (PD-1) o il suo ligando (PD-L1), anticorpi contro la proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA-4) o altri farmaci/anticorpi che agiscono sulla costimolazione o percorso del checkpoint delle cellule T.
14. Precedente trattamento con regofinib.
15. Anamnesi di allergia nota o sospetta a qualsiasi allergia ai farmaci utilizzata nello studio.
16. Donne in gravidanza o in allattamento.
17. Donne in età fertile che non hanno utilizzato o rifiutato di utilizzare metodi contraccettivi non ormonali efficaci (<2 anni dopo l'ultimo ciclo mestruale) o uomini a rischio di parto.
18. La presenza di altre gravi malattie fisiche o mentali o anomalie degli esami di laboratorio può aumentare il rischio di partecipazione allo studio, o interferire con i risultati dello studio, così come soggetti ritenuti inadatti dal ricercatore alla partecipazione a questo studio.