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优化核苷酸类似物的真实世界研究

2023年7月7日更新者：Wen-hong Zhang、Huashan Hospital

优化基于核苷酸类似物的慢性乙型肝炎治疗的真实世界研究

这项多中心、观察性、前瞻性研究的目的是观察和比较中国常规临床环境中慢性乙型肝炎患者的真实队列中的不同抗病毒治疗策略。它旨在回答的主要问题是：

评估2022年更新版中国指南推荐但2019年中国指南不推荐的慢性乙型肝炎患者开始使用一线核苷类似物的益处。
评价中国指南建议开始治疗，但至少有一个国外权威指南（例如： AASLD、EASL）不建议对开始治疗的慢性 HBV 感染患者开始一线核苷（酸）类似物的益处。
比较不同替代方案与一线核苷（酸）类似物治疗后部分缓解的患者的治疗效果。

研究概览

地位

招聘中

条件

乙型肝炎，慢性

干预/治疗

详细说明

REASON 是一项多中心、观察性、前瞻性研究，旨在探索在中国常规临床环境中接受治疗的现实世界慢性乙型肝炎患者队列中的最佳抗病毒治疗方法。该研究将招募年龄≥18岁且≤80岁且乙型肝炎s抗原阳性的初治或接受过治疗的患者。有治疗经验的患者必须在入组前连续接受单一疗法 ETV/TDF/TAF/TMF 治疗至少 48 周。参与者的治疗将在筛查前由医生根据情况和患者意愿决定。当符合条件的患者纳入本研究时，不会进行额外的干预，仅收集和观察临床数据。符合以下各组资格标准的受试者将进入不同观察组： A组：未接受治疗，且符合2022年中国指南推荐开始治疗的条件，但不符合2019年中国指南推荐开始治疗的条件； B组：未接受过治疗，符合2019年和2022年中国指南推荐开始治疗的条件，但不符合AASLD/EASL指南推荐开始治疗的条件； C组：经过治疗且部分缓解。主要疗效终点是 48 周、96 周和 144 周时 HBV DNA 低于 20 IU/ml 的患者比例。所有组中的参与者将根据 A 组和 B 组是否开始治疗以及 C 组的治疗方案进行分层。主要安全性结果是根据 Cockcroft-Gault 公式估算的肾小球滤过率 (eGFR) 相对于基线的变化-CG) 在 48 周、96 周和 144 周时。次要结局包括 HBsAg 消失、HBsAg 血清转换、HBeAg 消失、HBeAg 血清转换、纤维化消退和进展以及肝脏相关事件，将在每次随访时进行测量。本研究的后续时间为3年。

研究类型

观察性的

注册 (估计的)

20000

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

姓名：Wenghong Zhang, MD
电话号码：13801844344
邮箱：zhangwenhong@fudan.edu.cn

学习地点

中国
- - Shanghai、中国、200040
    - 招聘中
    - Huashan Hospital
    - 接触：
      
      Wenhong Zhang, Professor
      
      电话号码：13801844344
      
      邮箱：zhangwenhong@fudan.edu.cn
    - 接触：
      
      Feng Sun, doctor
      
      电话号码：15921403893
      
      邮箱：aaronsf1125@126.com
- Anhui
  - Hefei、Anhui、中国、230000
    - 尚未招聘
    - Anhui Provincial Hospital
    - 接触：
      
      Lei Li, Dr
      
      电话号码：18905518525
      
      邮箱：lilei0403@163.com
  - Hefei、Anhui、中国、230000
    - 尚未招聘
    - The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University
    - 接触：
      
      Yufeng Gao, Dr
      
      电话号码：13956938032
      
      邮箱：aygyf@126.com
- Beijing
  - Beijing、Beijing、中国、100000
    - 招聘中
    - Peking University First Hospital
    - 接触：
      
      Gui Wang, Dr
      
      电话号码：13911405123
      
      邮箱：john131212@hotmail.com
  - Beijing、Beijing、中国、100000
    - 尚未招聘
    - Peking University People's Hospital
    - 接触：
      
      Huiying Rao, Dr
      
      电话号码：13621390945
      
      邮箱：rao.huiying@163.com
  - Beijing、Beijing、中国、100000
    - 尚未招聘
    - Beijing YouAn Hospita
    - 接触：
      
      Bin Xu, Dr
      
      电话号码：13716830822
      
      邮箱：xubin1016@126.com
- Chongqing
  - Chongqing、Chongqing、中国、400000
    - 尚未招聘
    - The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University
    - 接触：
      
      Dachuan Cai, Dr
      
      电话号码：13883596197
      
      邮箱：cqmucdc@cqmu.edu.cn
  - Chongqing、Chongqing、中国、400000
    - 尚未招聘
    - The Southwest Hospital of Amu
    - 接触：
      
      Qing Mao, Dr
      
      电话号码：13594180020
      
      邮箱：qingmao@tmmu.edu.cn
- Fujian
  - Fuzhou、Fujian、中国、350000
    - 尚未招聘
    - First Affiliated Hospital of Fujian Medical University
    - 接触：
      
      Yueyong Zhu, Dr
      
      电话号码：13950233535
      
      邮箱：zhuyueyong@fjmu.edu.cn
  - Xiamen、Fujian、中国、361000
    - 尚未招聘
    - Xiamen Hospital of Traditional Chinese Medicine
    - 接触：
      
      Qingfa Ruan, Dr
      
      电话号码：15305045958
      
      邮箱：ruanqingfa@aliyun.com
- Gansu
  - Lanzhou、Gansu、中国、730000
    - 尚未招聘
    - The First Hospital of Lanzhou University
    - 接触：
      
      Xiaorong Mao, Dr
      
      电话号码：13919157938
      
      邮箱：mxr2013@126.com
- Guangxi
  - Nanning、Guangxi、中国、530000
    - 尚未招聘
    - First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University
    - 接触：
      
      Boming Liao, Dr
      
      电话号码：13086713908
      
      邮箱：2531007428@qq.com
- Guizhou
  - Guiyang、Guizhou、中国、55000
    - 尚未招聘
    - The Affiliated Hospital of Guizhou Medical University
    - 接触：
      
      Quan Zhang, Dr
      
      电话号码：18685183363
      
      邮箱：quanzhangx@163.com
- Ha'erbin
  - Ha'erbin、Ha'erbin、中国、150000
    - 尚未招聘
    - The Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University
    - 接触：
      
      Shuchen Li, Dr
      
      电话号码：15546328855
      
      邮箱：shuchenli1964@126.com
- Hainan
  - Haikou、Hainan、中国、570100
    - 尚未招聘
    - Hainan General Hospital
    - 接触：
      
      Feng Lin, Dr
      
      电话号码：13976081338
      
      邮箱：lin_fengn@126.com
- Hebei
  - Shijiazhuang、Hebei、中国、050000
    - 尚未招聘
    - The Third Hospital of Hebei Medical University
    - 接触：
      
      Caiyan Zhao, Dr
      
      电话号码：18533112898
      
      邮箱：zhaocy2005@163.com
- Henan
  - Zhengzhou、Henan、中国、450000
    - 尚未招聘
    - Henan Provincial People's Hospital
    - 接触：
      
      Yi Kang, Dr
      
      电话号码：13938553839
      
      邮箱：wwhhslek@126.com
  - Zhengzhou、Henan、中国、450000
    - 尚未招聘
    - The First Affiliated Hospital of Henan University of Traditional Chinese Medicine
    - 接触：
      
      Guangwei Liu, Dr
      
      电话号码：13673627502
      
      邮箱：Liuguangwei1975@163.com
- Hubei
  - Wuhan、Hubei、中国、430000
    - 尚未招聘
    - Tongji Hospital
    - 接触：
      
      Qin Ning, Dr
      
      电话号码：13971521450
      
      邮箱：qning@vip.sina.com
  - Wuhan、Hubei、中国、430000
    - 尚未招聘
    - Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology
    - 接触：
      
      Xin Zheng, Dr
      
      电话号码：18602724981
      
      邮箱：xin11@hotmail.com
  - Wuhan、Hubei、中国、430000
    - 尚未招聘
    - Renmin Hospital of Wuhan University
    - 接触：
      
      Zuojiong Gong, Dr
      
      电话号码：13971687857
      
      邮箱：zjgong@163.com
- Hunan
  - Changsha、Hunan、中国、430100
    - 尚未招聘
    - The Second Xiangya Hospital of Central South University
    - 接触：
      
      Yongfang Jiang, Dr
      
      电话号码：13875858624
      
      邮箱：Jiangyongfang@hotmail.com
  - Changsha、Hunan、中国、430100
    - 尚未招聘
    - Xiangya Hospital Central South University
    - 接触：
      
      Yan Huang, Dr
      
      电话号码：13874854142
      
      邮箱：rhyan@126.com
- Jiangsu
  - Nanjing、Jiangsu、中国、210000
    - 尚未招聘
    - Jiangsu Province Hospital
    - 接触：
      
      Chuanlong Zhu, Dr
      
      电话号码：17714316539
      
      邮箱：zhuchuanlong@jsph.org.cn
  - Nanjing、Jiangsu、中国、210000
    - 尚未招聘
    - The Affiliated Nanjing Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical School
    - 接触：
      
      Jie Li, Dr
      
      电话号码：15863787910
      
      邮箱：lijier@sina.com
  - Nanjing、Jiangsu、中国、210000
    - 尚未招聘
    - the Second Hospital of Nangjing
    - 接触：
      
      Yongfeng Yang, Dr
      
      电话号码：13951990210
      
      邮箱：yyf1997@163.com
  - Xuzhou、Jiangsu、中国、221000
    - 招聘中
    - The Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University
    - 接触：
      
      Xuebing Yan, Dr
      
      电话号码：18052268128
      
      邮箱：yxbxuzhou@126.com
- Jiangxi
  - Nanchang、Jiangxi、中国、330000
    - 尚未招聘
    - The First Affiliated Hospital of Nanchang University
    - 接触：
      
      Xiaoping Wu, Dr
      
      电话号码：13330122823
      
      邮箱：wuxiaoping2823g@aliyun.com
- Jilin
  - Chang chun、Jilin、中国、130000
    - 尚未招聘
    - The First Bethune Hospital of Jilin University
    - 接触：
      
      Yanhang Gao, Dr
      
      电话号码：15804303019
      
      邮箱：yanhang@mail.jlu.edu.cn
- Liaoning
  - Shenyang、Liaoning、中国、110000
    - 尚未招聘
    - Shengjing Hospital of China Medical University
    - 接触：
      
      Yang Ding, Dr
      
      电话号码：13332434847
      
      邮箱：yding0903@sina.com
- Shaanxi
  - Xi'an、Shaanxi、中国、710000
    - 尚未招聘
    - Tangdu Hospital, The Fourth Military Medical University
    - 接触：
      
      Jianqi Lian, Dr
      
      电话号码：13571892829
      
      邮箱：lianjq@fmmu.edu.cn
  - Xi'an、Shaanxi、中国、710000
    - 尚未招聘
    - The First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University
    - 接触：
      
      Yingren Zhao, Dr
      
      电话号码：13509187086
      
      邮箱：zhaoyingren@xjtu.edu.cn
- Shandong
  - Jinan、Shandong、中国、250000
    - 尚未招聘
    - Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong First Medical University
    - 接触：
      
      Wanhua Ren, Dr
      
      电话号码：13953105950
      
      邮箱：renwanhua001@163.com
  - Jinan、Shandong、中国、250000
    - 尚未招聘
    - The Second Hospital of Shandong University
    - 接触：
      
      Tao Li, Dr
      
      电话号码：17660080982
  - Qingdao、Shandong、中国、266000
    - 尚未招聘
    - No. 6 People's Hospital of Qingdao
    - 接触：
      
      Wei Gou, Dr
      
      电话号码：15666687727
      
      邮箱：gwqd1234@163.com
- Shanghai
  - Shanghai、Shanghai、中国、200000
    - 尚未招聘
    - Ruijin Hospital
    - 接触：
      
      Qing Xie, Dr
      
      电话号码：13651804273
      
      邮箱：xieqingrjh@163.com
- Shanxi
  - Taiyuan、Shanxi、中国、030000
    - 尚未招聘
    - First Hospital of Shanxi Medical University
    - 接触：
      
      Liaoyun Zhang, Dr
      
      电话号码：13603518852
      
      邮箱：zlysgzy@163.com
- Sichuan
  - Chengdu、Sichuan、中国、610000
    - 尚未招聘
    - West China Hospital of Sichuan University
    - 接触：
      
      Zhiyong Zong, Dr
      
      电话号码：18980601643
      
      邮箱：zongzhiy@scu.edu.cn
  - Chengdu、Sichuan、中国、610000
    - 尚未招聘
    - Sichuan Provincial People's Hospital
    - 接触：
      
      Xinxiang Yang, Dr
      
      电话号码：18981838297
      
      邮箱：719525383@qq.com
- Tianjin
  - Tianjin、Tianjin、中国、300000
    - 尚未招聘
    - Tianjin Second People's Hospital
    - 接触：
      
      Jia Li, Dr
      
      电话号码：13302106853
      
      邮箱：1862263700@163.com
- Xiamen
  - Meizhou、Xiamen、中国、514000
    - 尚未招聘
    - Third Affiliated Hospital, Sun Yat-Sen University
    - 接触：
      
      Zhiliang Gao, Dr
      
      电话号码：13902263533
      
      邮箱：gaozl@mail.sys
- Xinjiang Uygur Autonomous Region
  - Ürümqi、Xinjiang Uygur Autonomous Region、中国、830000
    - 尚未招聘
    - Xinjiang Uygur Autonomous Region Hospital of Traditional Chinese Medicine
    - 接触：
      
      Xiaozhong Wang, Dr
      
      电话号码：13809950758
      
      邮箱：wxz125@sina.com
- Yunnan
  - Kunming、Yunnan、中国、650000
    - 尚未招聘
    - First People's Hospital of Yunnan Province
    - 接触：
      
      Jiawei Geng, Dr
      
      电话号码：13888757766
      
      邮箱：jia_wei_geng@163.com
- Zhejiang
  - Hangzhou、Zhejiang、中国、310000
    - 尚未招聘
    - Shulan (Hangzhou) Hospital
    - 接触：
      
      Hainv Gao, Dr
      
      电话号码：13957163067
      
      邮箱：hainv.gao@shulan.com

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

成人
年长者

接受健康志愿者

不

取样方法

非概率样本

研究人群

慢性乙型肝炎患者将接受一线抗病毒治疗

描述

纳入标准：

CHB定义为乙型肝炎表面抗原阳性至少6个月，或者如果HBsAg阳性少于6个月则1年内出现HBV相关组织学变化。
年龄在18-80岁之间。
阅读并签署知情同意书的患者。
满足下列团体的任何条件

A组-初治且符合2022年中国指南建议开始治疗的条件，但不符合2019年中国指南建议开始治疗的条件（观察-计划治疗或控制-计划随访）：

A. HBV DNA 阳性，ALT 持续正常上限（男性 30 U/L，女性 19 U/L） B. HBeAg 阳性，HBV DNA ≤2×10^7 IU/ml； HBeAg 阴性，HBV DNA≥2×10^3 IU/ml C.满足下列条件之一

年龄>30岁，有肝硬化或HCC家族史，TE提示无明显纤维化；
有肝硬化或HCC家族史，且≤30岁，TE提示无明显纤维化；
TE表示明显纤维化，且≤30岁，无肝硬化或HCC家族史

B组初治且符合2019年和2022年中国指南推荐开始治疗的条件，但不符合EASL或AASLD指南（观察-计划治疗或控制-计划随访）：

A. 无肝硬化，HBV DNA≤2000 IU/ml，ALT>1 ULN； B. 无肝硬化，HBV DNA>2000 IU/ml，1 ULN<ALT≤2 ULN； C. 无肝硬化，ALT 正常，>30 年，有肝硬化或HCC家族史，或TE表明有明显纤维化； D. 无肝硬化，HBV DNA 20-2000 IU/ml C 组经历过部分缓解（1. 切换另一个一线NA； 2. 新增另一一线NA； 3.换用另一种一线NA并加用聚乙二醇干扰素α； 4.继续原计划）有治疗经验的患者，已接受一线核苷类似物（NA）单药治疗至少48周，即恩替卡韦、替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦阿米布芬酰胺，并有部分缓解。他们计划继续或改变疗法

排除标准：

依从性差；
接受禁忌并用药物（接受禁用药物的受试者需要至少 30 天的清除期）并且已知对研究药物、代谢物或配制的赋形剂有过敏反应；
研究者认为个体受试者不适合本研究或不能遵守给药要求的任何其他临床症状或既往治疗

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

团体/队列数

队列和干预

团体/队列	干预/治疗
建议2022年中国指南开始治疗，但2019年中国指南不建议开始治疗 2022年中国指南不建议开始治疗的未治疗人群，2019年中国指南不建议开始治疗。初始治疗是接受一线核苷（酸）类似物，即恩替卡韦、替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦阿米布芬酰胺	药品：ETV/TAF/TDF/TMF 单独使用聚乙二醇干扰素α或核苷（酸）是由患者医生根据病情决定，而不是研究带来的额外干预
2019年和2022年中国指南建议开始治疗，但AASLD/EASL指南中没有建议未治疗人群将接受一线核苷类似物，即恩替卡韦、替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦阿米布芬酰胺，且人群应符合2019年和2022年中国指南推荐开始治疗的条件，但不在 AASLD/EASL 指南中	药品：ETV/TAF/TDF/TMF 单独使用聚乙二醇干扰素α或核苷（酸）是由患者医生根据病情决定，而不是研究带来的额外干预
治疗经验丰富且部分缓解已接受一线核苷类似物 (NA) 作为单一疗法至少 48 周（即恩替卡韦、替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦阿米布芬酰胺）且对 NA 有部分缓解的治疗经历人群。他们将继续原来的治疗或计划改变治疗（例如切换另一种一线 NA，添加另一种一线 NA，切换另一种一线 NA 并添加聚乙二醇干扰素 α）	药品：ETV/TAF/TDF/TMF/IFN 单独使用聚乙二醇干扰素α或核苷（酸）是由患者医生根据病情决定，而不是研究带来的额外干预

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量	措施说明	大体时间
HBV DNA <20 IU/ml 的患者比例大体时间：第 48 周	主要疗效终点是通过高灵敏度 PCR 确定的每个随访时间点 HBV DNA <20 IU/ml 的患者比例	第 48 周
HBV DNA <20 IU/ml 的患者比例大体时间：第 96 周	主要疗效终点是通过高灵敏度 PCR 确定的每个随访时间点 HBV DNA <20 IU/ml 的患者比例	第 96 周
HBV DNA <20 IU/ml 的患者比例大体时间：第 144 周	主要疗效终点是通过高灵敏度 PCR 确定的每个随访时间点 HBV DNA <20 IU/ml 的患者比例	第 144 周
根据 Cockcroft-Gault 公式 (eGFR-CG) 估算的肾小球滤过率相对于基线的变化大体时间：基线	每个随访时间点通过 Cockcroft-Gault 公式 (eGFR-CG) 估算的肾小球滤过率相对于基线的变化	基线
根据 Cockcroft-Gault 公式 (eGFR-CG) 估算的肾小球滤过率相对于基线的变化大体时间：第 48 周	每个随访时间点通过 Cockcroft-Gault 公式 (eGFR-CG) 估算的肾小球滤过率相对于基线的变化	第 48 周
根据 Cockcroft-Gault 公式 (eGFR-CG) 估算的肾小球滤过率相对于基线的变化大体时间：第 96 周	每个随访时间点通过 Cockcroft-Gault 公式 (eGFR-CG) 估算的肾小球滤过率相对于基线的变化	第 96 周
根据 Cockcroft-Gault 公式 (eGFR-CG) 估算的肾小球滤过率相对于基线的变化大体时间：第 144 周	每个随访时间点通过 Cockcroft-Gault 公式 (eGFR-CG) 估算的肾小球滤过率相对于基线的变化	第 144 周

次要结果测量

结果测量	措施说明	大体时间
丙氨酸转氨酶 (ALT) 正常的参与者比例大体时间：第 48 周、第 96 周和第 144 周	每个随访时间点丙氨酸转氨酶 (ALT) 正常的参与者比例	第 48 周、第 96 周和第 144 周
乙型肝炎抗原 (HBsAg) 丢失的参与者比例大体时间：第 48 周、第 96 周和第 144 周	每个随访时间点乙型肝炎抗原 (HBsAg) 丢失的参与者比例	第 48 周、第 96 周和第 144 周
乙型肝炎抗原 (HBeAg) 丢失的参与者比例大体时间：第 48 周、第 96 周和第 144 周	每个随访时间点乙型肝炎抗原 (HBeAg) 丢失的参与者比例	第 48 周、第 96 周和第 144 周
血清转化为乙型肝炎抗原 (HBsAg) 的参与者比例大体时间：第 48 周、第 96 周和第 144 周	每个随访时间点血清转化为乙型肝炎抗原 (HBsAg) 的参与者比例	第 48 周、第 96 周和第 144 周
血清转化为乙型肝炎 e 抗原 (HBeAg) 的参与者比例大体时间：第 48 周、第 96 周和第 144 周	每个随访时间点血清转化为乙型肝炎 e 抗原 (HBeAg) 的参与者比例	第 48 周、第 96 周和第 144 周
纤维化消退和进展的参与者比例大体时间：第 48 周、第 96 周和第 144 周	每个随访时间点纤维化消退和进展的参与者比例	第 48 周、第 96 周和第 144 周
肝脏相关事件发生率大体时间：第 48 周、第 96 周和第 144 周	每个随访时间点的肝脏相关事件（HCC、失代偿性肝硬化、死亡）发生率	第 48 周、第 96 周和第 144 周