特立尼达多囊卵巢综合症的患病率

背景 根据世界卫生组织 (WHO) 的数据，2010 年，多囊卵巢综合症 (PCOS) 影响了全球约 1.16 亿女性（占人口的 3.4%）。 这种情况导致约 5-10% 的育龄女性（12 - 45 岁）出现症状。 它被认为是女性不孕的最常见原因之一，也是最常见的内分泌紊乱。 该综合征的标准诊断可以追溯到 1990 年美国国立卫生研究院 (NIH) 组织的国际会议以及鹿特丹欧洲人类生殖和胚胎学学会/美国生殖医学学会 (ESHRE/ASRM) 主办的 PCOS 共识研讨会小组2003 年和 2004 年（鹿特丹 ESHER/ASRM 赞助的 PCOS 共识研讨会小组 2004 年）。 该疾病的临床表现可能包括月经不调、闭经、排卵相关不孕、多囊卵巢以及雄激素过多的迹象，例如痤疮和多毛症。 这种情况还可能导致肥胖、2 型糖尿病 (T2D)、血脂异常和心血管事件等慢性疾病。

问题陈述

尽管人们对多囊卵巢综合症的了解不断增加，但在一些地理区域对该疾病的全球了解仍然不足。 了解包括 PCOS 在内的任何常见疾病的全球患病率和表型表现，可以：

1. 确定该疾病的患病率和相关发病率，以更好地评估多囊卵巢综合症对该地区的公共卫生和经济影响。
2. 确定该区域的 PCOS 表型，从而改进筛查方法。
3. 通过比较国家之间的数据，阐明可能影响该疾病的患病率、严重程度或并发症的潜在环境或种族因素。
4. 阐明该区域疾病背后的遗传变异，促进和提高对该疾病背后的分子机制的理解，并更好地理解进化选择过程，该过程矛盾地导​​致了当前该疾病在明显的生殖方面的高患病率赤字。

益处这些数据不仅可以加深对特立尼达疾病对公共卫生影响的了解，而且还可能突出新的病因途径和治疗靶点。

目的和目标

基本的：

1. 旨在确定特立尼达育龄妇女（选定人群（18 至 45 岁））中 PCOS 的患病率。

   中学

2. 确定诊断为 PCOS 的女性在上述总体目标中和按种族的表型分布。 PCOS 亚表型如下：表型 A - 临床和/或生化雄激素过多症 (HA) 和少排/无排卵 (OA) 以及多囊卵巢形态 (PCOM)； B-HA 和 OA； C-HA 和 PCOM； D - OA 和 PCOM；
3. 旨在确定 18 - 45 岁年龄组中 PCOS 女性与非 PCOS 女性相比，代谢综合征、抑郁症、阻塞性睡眠呼吸暂停症状、子宫肌瘤和一般健康问题的风险。

4. 确定特立尼达多囊卵巢综合症的基因型。 结果测量和变量 结果测量（因变量） c) 主要结果 ii) PCOS 及其症状的患病率 d) 次要结果 iv) PCOS 表型 v) PCOS 基因型 vi) 特立尼达 PCOS 亚表型的患病率和患病率原理，比值比针对代谢综合征、抑郁症、阻塞性睡眠呼吸暂停症状、肌瘤和一般患者健康问题，并根据年龄、种族、BMI、治疗 (OCP) 和社会经济参数进行调整。

   协变量（自变量）

   1. 社会人口变量
   2. 基线特征

   方法 研究设计 这是一项前瞻性、横断面研究。 该研究将在特立尼达不同地理位置的女性中进行。

   研究人群 根据对一般人群中进行的九项研究的回顾，使用鹿特丹 2003 年定义，保守估计 PCOS 患病率为 13.4%。 根据该公式，需要 495 名未经治疗的个体的样本量才能确定患病率，绝对误差为 3%。 假设入学率为 50%，则需要接触 990 名女性才能纳入研究。 研究人群将是来自特立尼达的育龄女性。

   抽样、招募和保留策略 参与者将从特立尼达的所有 8 个区域按比例抽取样本。 将从每个区域随机抽取大约 124 名育龄妇女（18 - 45 岁）。 房屋将被编号，并使用随机数计算器生成这些房屋的随机数。 在每个抽样的鸡舍中，将对女性进行预筛选，并选择那些满足我们纳入标准的女性。

   我们将获取参与者的电话号码并拨打后续电话。

   抽样单位被定义为在社区中确定的年龄在 18 岁至 45 岁之间的未经选择的个体女性。 我们针对不使用激素避孕的女性进行功效分析。 我们假设抽样女性的保守回应率为 50%。 该响应率包括以下参数：使用激素/避孕药具（15%）、因子宫切除或卵巢切除而排除（3%）、因怀孕而排除（2%）、拒绝参与（20%）和放弃研究- 退出/失访（10%）。

   根据对一般人群中使用鹿特丹 2003 年定义进行的九项研究的回顾，PCOS 患病率保守估计为 13.4%。 使用上述公式，需要 495 人的样本量来确定患病率，绝对误差为 ±3%。 假设入学率为 50%，则需要接触 990 名女性才能纳入研究。

   选择标准 纳入标准

   1. 女性，年龄18至45岁，所有种族背景。
   2. 参与者必须至少具备以下两个特征之一：

   i) 临床高雄激素血症的皮肤病症状或主诉，例如多余的面部或身体毛发、头皮毛发脱落（脱发）或持续性痤疮（丘疹）。

   ii) 排卵功能障碍的体征或主诉，例如月经不调（月经稀发、闭经或多经）、无排卵史或多囊卵巢形态的超声检查结果。

   排除标准

   1. 18岁以下或45岁以上女性
   2. 评估时怀孕的女性
   3. 绝经后妇女
   4. 接受过子宫切除术和/或双侧卵巢切除术的女性
   5. 任何会使个人面临更大风险或妨碍个人遵守或完成研究的事情。

   6. 不愿意参与或难以理解同意过程或研究目标和要求。

      抽样技术 研究的每个阶段都将使用连续抽样技术。 符合选择标准并给予书面知情同意的连续研究参与者将被招募参加该研究。 将向每个研究参与者提供唯一的序列识别号，直到获得预期的样本。

      研究程序 来自选定地理位置的潜在研究参与者将被邀请参加该研究。 将保留一份保密的研究登记册，其中包含潜在研究参与者的详细信息（姓名、年龄、身高、体重、血压和联系电话号码）。 潜在的研究参与者将获得关于研究目标和研究方案的咨询。 如果潜在参与者拒绝参加，我们将不会与该参与者进行进一步的联系。 在招募研究之前，将获得每位合格研究参与者的知情同意书（见附件）。 纵向观察研究的受试者跟踪日志将用于跟踪符合条件的受试者。

      获得知情同意后，将使用临床报告表 (CRF) 中的标准格式从每个研究参与者收集数据，以便从所有参与者收集统一的数据。 每个 CRF 将包含一个唯一的序列识别号。 CRF 将由经过适当培训的研究人员（包括 PI、联合研究人员和经过医学培训的研究助理）填写。 所有CRF将在完成后24小时内检查是否有缺失数据，如有缺失数据将立即检测并收集。

      每位参与者将接受人体测量（体重、身高、腰围、周长和臀围）以及多毛症、痤疮、脱发和黑棘皮症的体检。 初始多毛症 (mFG) 评分为 3 或以上的参与者将由医生重新评估。

      实验室检查将安排在上午（08:00 至 10:00）进行血液采集。

      禁食过夜（8 小时或更长时间）后，将从每位研究参与者身上采集 10 毫升静脉血样本。 大约一半 (5 ml) 的静脉血将收集在含有 EDTA 的血浆/DNA 试管中，剩余的静脉血将收集在普通试管中用于血清。

      所有血液样本在采集后将立即储存在装有冰袋的冷藏箱中并运输到实验室。 在实验室，样品将通过 3000 rpm 离心 20 分钟分离成血清、血浆和全血。 生物样本将以小份（0.5 毫升）的形式储存在能够承受 -80 度温度的 1.5 至 2.0 毫升塑料容器（约 12 个冷冻管）中。

      用于激素测定和初始评估的样品将定期分批进行分析，以便为研究参与者提供及时的结果，允许对参与者进行分类，并最大限度地减少测定间变异的影响。 研究结束时，将在参考实验室（埃里克威廉医学科学中心）对生物样本进行雄激素水平和胰岛素估计的重复分析。

      每个受试者还将酌情完成以下标准化数据工具或表格：FG 分数自我评估、SF-12 和贝克抑郁量表评估（见附件）。

      遗传分析将在临床前科学部的实验室进行。 研究参与者的初步评估和分类将由该项目的研究人员之一 Azzizz 教授使用流程图/诊断树完成。

      通过病史、体格检查和血清 TSH、催乳素和 17-OH 黄体酮，可以排除相关或类似疾病。 在 TSH 水平正常之前，不会招募接受甲状腺素替代治疗的甲状腺功能减退症参与者参加该研究。 17-OH 孕酮升高 2ng/dl（或 200 ng/dl）的研究参与者将患有非典型先天性肾上腺增生症 (NCAH)。

      数据采集​​仪器：

      收集用于评估研究目标的数据的方法包括使用基于标准化访谈的医疗表格；调查;体检。

      为本研究开发的 CRF 包括：临床和人体测量部分以及实验室结果部分。 问卷部分将寻求有关社会人口变量、生殖史的信息，重点是月经周期（约会和规律）和妇科病史、多毛症、痤疮、药物和家族史。 人体测量和临床部分将记录身体检查结果，如多毛症、痤疮、脱发和黑棘皮症。 受试者还将酌情完成以下标准化数据工具或表格：FG 评分自我评估、SF-12、贝克抑郁量表和 Epworth 嗜睡量表。

      初始和后续程序的摘要。

      1. 体检

         体检将包括：

         • 基线体检和
         • 研究如上所述的具体程序。

      2. 基线体检将包括 • 腰围比

         • 高度测量
         • 重量测量
         • 多毛症评估
         • 痤疮评估
         • 脱发评估

         • 黑棘皮病评估

           • 腰围和臀围测量 受试者站立时获得以下测量值： a) 腰围，测量为围绕腋中线第 10 肋骨下缘的圆周测量； b) 髂嵴（臀部）周长，测量为在髂嵴高度处获得的圆周测量值，卷尺保持与地面平行。 腰围和臀围的记录精确到 0.1 厘米。 腰围除以髂嵴（臀）围将用于计算腰臀比
           • 多毛症评估 多毛症评估将由经过培训的研究人员使用改良的 Ferriman-Gallwey (mFG) 视觉多毛症评分量表进行。 将评估研究研究者之间的审稿人间差异。 每个等级的照片示例将提供给研究人员，并对研究人员进行培训。

      mFG 评分将按如下方式进行： • 评估九个身体部位，包括上唇、下巴、胸部、上背部、下背部、上臂、上腹部和下腹部以及大腿。

      • 根据终毛的密度，为每个检查区域分配 0 到 4 的分数。 0 分表示没有终毛，1 分表示终毛生长最少，2 分表示轻度终毛生长，3 分表示中度毛发生长，4 分表示严重终毛生长（即，如一个毛茸茸的男人）。

        o 终毛是指如果不剪断或修剪，长度会长到 >5 毫米的毛发，通常有色素，并且比周围较软的毳毛更粗糙和更硬，因为它们内部有致密的黑素细胞髓质（核心）。

      • mFG 表格上的每个身体区域都相应地圈出，将那些得分为零的区域留为空白。

      将分数相加得出“修改后的 FG 总分数”。 如果患者使用永久性/长期脱毛或剃除毛发，该事实将记录在 mFG 评分表上。

      • 此外，所有受试者将对自己的身体和面部毛发生长情况进行自我评分，并在 mFG 评分表上进行标记。 受试者将获得与医务人员使用的相同的 mFG 评分表，并由经过培训的人员指导，在评分表上圈出他们认为受到毛发过度生长影响的身体区域。 在此之前，经过培训的人员将为他们提供简短的指导 - 涵盖如何进行 mFG、0 到 4 分的含义、终毛生长的含义以及每个身体区域所覆盖的内容。

      - 痤疮评估 痤疮评估将由经过培训的人员进行；使用标准痤疮病变评估。

      • 痤疮按照1 级（轻度）、2 级（中度）或3 级（重度）进行评分。 轻度痤疮的特征是存在少量至数个丘疹和脓疱，但没有结节。

      • 中度痤疮，存在数个至多个丘疹和脓疱，以及数个至数个结节。

      • 严重痤疮，表现为大量或广泛的丘疹和脓疱以及许多结节。

      • 脱发评估 路德维希量表将用于诊断女性脱发的严重程度。 下图中从左到右，这些类型包括 I 类、II 类和 III 类：（附）

      • 黑棘皮病评估

        • 所有表现出黑棘皮症的区域均应进行检查并注明（见附件）。
        • 没有分数用于表示严重性。

3. 筛选血液样本以评估 PCOS 纳入/排除实验室

• 促甲状腺激素**
• 泌乳素**
• 17-羟基丙酸***
• P4++

• oGTT** * 将在特立尼达 UWI 当地临床实验室（MDS 生物化学实验室）确定。

  • 所有科目。 *** 仅适用于月经稀发和/或多毛症和/或 PCOM 且未使用激素避孕 (HC) 的受试者。

    • 对于患有多毛症和/或 PCOM 的受试者，其具有明显规律的月经出血，每天将获得 22-24 黄体酮 (P4) 水平。

功能测试 促肾上腺皮质激素 (ACTH) 刺激测试

急性 ACTH 刺激试验是一项临床试验，用于排除 21-羟化酶缺陷型非典型先天性肾上腺增生症 (NC-CAH)，如果筛查（基础）17-羟孕酮 (17-HP) 水平为 2 ng/mL（200 ng/ dL) 或 6.0 nmol/L。 该测试也可以在纳入的受试者（例如对照）上进行，以进行进一步的表型分析。 对于雄激素过多和/或 PCOS 患者，如果基础 17-HP 水平升高，ACTH 刺激试验可能是其标准临床评估的一部分。 测试将按如下方式进行：

• 该主题将于早上 7 点至 10 点之间进行。
• 将一根小型留置导管置于手臂静脉中，并通过静脉导管抽取血样（0 分钟样本）。
• 然后通过导管注射 250 微克 1-24 ACTH (Cortrosyn®)。 注射由医生在 60 秒内完成。
• 注射后 60 分钟，抽取第二份血样（60 分钟，样本）。 • 抽血总量为60 毫升。

研究中的实验室评估和样品储存。 研究实验室

• 性激素结合球蛋白
• 总睾酮和游离睾酮
• 脱氢表雄酮
• 用于提取 DNA 的血液用于后续基因分析 • 额外的血液用于存储

DNA 核心设施 我们将获取血液用于 DNA 提取，因为所有受试者都将接受标准表型分析。 血液（在 EDTA 管中）将被送往 UWI 临床前科学的生物化学实验室，在那里提取并储存 DNA 以供将来分析。 我们的主要目的是作为参与全基因组关联研究的存储库。 在这两种情况下，都不会泄露个人标识符，并且我们将获得保密证书，就像我们在之前的研究中所做的那样。 这将是初始方案的一部分，尽管受试者可以选择退出这部分研究或限制在同意书上使用其样本。 该资源也可能对全基因组关联研究或多囊卵巢综合症、月经稀发和雄激素过多症的遗传学研究有用。

目前不建议进行遗传分析，因为收集的受试者数量不足以进行任何重要的遗传研究。 然而，由于我们希望这项研究能够成为特立尼达妇女健康和多囊卵巢综合症后续调查的基础，因此我们打算分离并储存研究中检查对象的 DNA。 这些样本将储存在西印度群岛大学。 如果将来决定研究积累的 DNA 样本，也许连同收集的其他样本一起研究，那么我们将申请基因分析修正案。

定义

排卵功能障碍的定义是：

1. 月经失调（MD）

   1. 少经/闭经：月经间隔 > 35 天或每年 < 10 个周期
   2. 月经过多：月经间隔<26天
   3. 周期不规律：月经间隔>4天变化

2. 黄体期（第 21-24 天）黄体酮

   A。少排卵：黄体酮水平 < 4ng/ml

3. 多囊卵巢形态（PCOM）

   1. 至少一个卵巢中 12 个或更多 2-9 毫米的窦卵泡计数 (AFC)。
   2. 至少一侧卵巢的卵巢体积为 0 cm3 无论是否存在痤疮和脱发，都将使用改良 Ferriman-Gallwey (mFG) 评分 6 定义的多毛症来诊断临床雄激素过多症。

高雄激素血症定义为总睾酮、和/或游离睾酮、雄烯二酮和/或 DHEAS 水平高于 100 名健康、无毛的月经正常女性的 95% 以上。

高胰岛素血症被定义为空腹胰岛素水平高于 100 名健康、非肥胖女性的 95% 以上，这些女性具有正常的糖耐量，并且没有糖尿病史或药物使用。

分类/表型：

1. 表型分析：为了进一步评估，参与者将按表现型进行划分：

   1. 表型“非 PCOS” i。 关于病史 A. 长期可预测的每月定期月经出血 b． 无慢性内分泌疾病或未经治疗的甲状腺疾病； ii. 体检：没有多毛症的证据（即。 mFG < 3) iii. 经阴道超声检查（TV-U/S）：没有卵巢异常的证据，也没有其他临床异常。
   2. 可能的 PCOS：细分为 7 种临床表型 i．表型'POSS。 仅限 PCOS-MD'：
   1. 病史：月经失调（MD）；
   2. 体检：无多毛症证据（HIR：即 mFG 3）；和
   3. 在 TV-U/S 上：没有 PCOM。 二. 表型'POSS。 PCOS-MD + PCOM'：
   1. 病史：月经失调（MD）；
   2. 体检：无多毛症证据（HIR：即 mFG 3）；和
   3. TV-U/S：有 PCOM。 三. 表型'POSS。 仅限 PCOS-HIR'：
   1. 病史：长期可预测的每月定期月经出血；
   2. 体检：多毛症的证据（HIR：即 mFG 3）；和
   3. 在 TV-U/S 上：没有 PCOM。 四. 表型'POSS。 仅 PCOS-PCOM'：
   1. 病史：长期可预测的每月定期月经出血；
   2. 体检：无多毛症证据（HIR：即 mFG 3）；和
   3. TV-U/S：有 PCOM。

   v.表型'POSS。 PCOS-MD+HR'：

   1. 病史：月经失调（MD）；
   2. 体检：多毛症的证据（HIR：即 mFG 3）；和
   3. 在 TV-U/S 上：没有 PCOM。 六. 表型'POSS。 PCOS - MD+HIR+PCOM'：
   1. 病史：月经失调（MD）；
   2. 体检：多毛症的证据（HIR：即 mFG 3）；和
   3. TV-U/S：有 PCOM。 七. 表型'POSS。 PCOS - HIR+PCOM'：
   1. 病史：长期可预测的每月定期月经出血；
   2. 体检：多毛症的证据（HIR：即 mFG 3）；和
   3. TV-U/S：有 PCOM。

2. 生化表型分析：为了最终评估，参与者将被分为 3 个主要表型：

   1. 高雄激素性高胰岛素血症
   2. 高雄激素血症、非高胰岛素血症和
   3. 非高雄激素血症、非高胰岛素血症。

研究特定的生物样本

研究人员将按以下规格储存标本：

• 根据温度要求
• 保留样本收据的书面和电子日志
• 维护样本位置的电子日志
• 维护设备温度的书面和电子日志（温度或条件将每天同时测量）
• 确保冰柜或冰箱有足够的温度控制
• 确保设备的质量保证，包括定期维护和质量评估的记录
• 将样品放置在冰柜或冰箱中明确标识的位置（即条形码容器） • 将样品记录到数据库中，并注明样品的位置，以便于检索。

报告程序 目前的研究提供了比标准护理最低至适度的额外患者风险。 自研究开始以来整个研究参与过程中的所有 SAE 将在获悉该事件后 24 小时（或 1 个工作日）内报告给当地 IRB。 报告将通过完成严重不良事件报告来完成。 只有研究编号才能识别受试者，表格中不会包含其他识别信息。 当向 IRB 报告不良事件或任何其他事件、经历或结果作为意外问题时，调查人员将包含以下信息。

将使用SPSS进行统计分析。

数据管理和统计分析：

数据输入、数据处理和统计分析将使用 IBM 社会科学统计软件（SPSS, Inc.，芝加哥，伊利诺斯州）20.0 版完成。 将使用单样本柯尔莫哥洛夫-斯米尔诺夫检验检查连续变量（例如年龄、人体测量值、化验实验室值）的正态性，并表示为平均值±标准差或中位数±四分位数范围（对于非正态分布的数据） 。

分类变量（例如种族和社会经济特征）将表示为频率及其百分比。 将使用皮尔逊卡方检验或费舍尔精确检验分类变量来比较组之间的差异。 将显示优势比和相应的 95% 置信区间 (CI)。 学生 t 检验和方差分析将用于比较正态分布连续变量的组间差异。 非正态分布的连续变量的比较将使用非参数（Mann-Whitney U 检验或 Kruskal-Wallis 检验）推论统计检验进行。

将进行线性和逻辑回归分析（单变量和多变量）来评估因变量和自变量之间的关系。 统计显着性检验将设置为小于 0.05 的 p 值。

道德考虑：

本研究将根据《赫尔辛基国际宣言》、《良好临床实践指南》和《国家健康研究道德规范》(NCHRE) 的道德准则和原则进行。 西印度群岛大学伦理委员会将予以批准。 参与该研究项目的所有研究人员都接受过负责任的研究行为培训。

在获得批准之前，不会开始招募参与者。 在招募前将获得所有参与者的书面知情同意书。

数据保密性：

所有参与者的信息将通过匿名调查问卷的方式获得，并严格保密。 参与者将放心，研究人员将对他们的身份保密，并且所获得的结果将以汇总方式呈现。

对参与者的好处：

本研究的参与者无需支付任何程序费用。 所有有异常发现的研究参与者都将收到评估结果，并鼓励那些有异常身体、历史或生化发现的人接受进一步的检查或治疗。

对参与者无恶意：

将采取一切预防措施来减少静脉穿刺可能引起的不适。