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Rapalog 药理学 (RAP PAC) 研究

2024年4月22日 更新者:University of Wisconsin, Madison

更安全的 mTOR 抑制,促进人类老年保护

RAP PAC 的目标是确定 mTOR 抑制剂西罗莫司和依维莫司的安全有效的每周剂量,以干预衰老的基础生物学。 年龄在 55-80 岁且无明显慢性疾病的参与者将被分配接受 6 周的西罗莫司或依维莫司(5 毫克、10 毫克或 15 毫克,每周一次)。 研究人员将首先完成依维莫司组,然后完成西罗莫司组的研究。 完成基线和随访的总研究时间将长达 17 周。

研究概览

地位

招聘中

条件

详细说明

mTOR 抑制剂雷帕霉素和雷帕霉素类似物(rapalogs)可延长多个模型系统的健康寿命和/或寿命。 然而,迄今为止,人类不良事件的风险和剂量限制性毒性阻碍了 mTOR 抑制剂长期预防性使用作为衰老和年龄相关疾病的治疗方法。 mTOR 抑制剂在老年人中的药代动力学和药效学 (PK/PD) 数据目前尚不清楚,并且无法确定可最大限度延长健康寿命并最大限度减少不良反应的安全剂量。

RAP PAC 将通过进行 1 期剂量探索研究,使用传统和新颖方法评估 PK/PD、安全性和耐受性以及 mTOR 信号传导,确定老年男性和女性中西罗莫司和依维莫司的推荐 2 期试验剂量。 总体而言,研究人员将结合全面的分子和药理学方法来评估人类的 PK/PD,并确定安全抑制 mTOR 复合物 1 (mTORC1) 以干预衰老生物学的给药方案。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

72

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息,以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

学习地点

    • Wisconsin
      • Madison、Wisconsin、美国、53705
        • 招聘中
        • University of Wisconsin
        • 首席研究员:
          • Adam Konopka, PhD
        • 接触:

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人,称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

  • 成人
  • 年长者

接受健康志愿者

是的

描述

纳入标准:

  • 无明显慢性疾病的中年成年人
  • 愿意提供知情同意
  • 愿意遵守所有学习程序并在学习期间随时待命
  • 能够使用并通过电话联系
  • 能够服用口服药物
  • 不打算改变饮食或身体活动状态
  • 标准实验室测试表明器官功能充足:血液学(全血细胞计数)和临床化学
  • 男性必须同意在完成研究访问期间和完成后四个星期内通过使用可接受的避孕方法避免女性怀孕

排除标准:

  • 心脏病(病史、心电图异常)
  • 脑血管疾病(病史)
  • 癌症或缓解时间少于 5 年(病史)
  • 慢性呼吸道疾病(病史、FEV1/FVC < 70、FEV1 < 预测值的 80%)
  • 慢性肝病(病史、血肝指标异常、ALT >104 IU/L、AST >80 IU/L)
  • 糖尿病(病史、HbA1C ≥ 6.5、空腹血糖≥126 mg/dl、2 小时 OGTT ≥ 200 mg/dl)
  • 阿尔茨海默病(历史)
  • 慢性肾脏病(病史、血肾检查异常,包括血清肌酐>1.4, eGFR≤60ml/min/1.73m2)
  • 出血问题,服用延长出血时间的药物(如果受试者在活检前无法安全停止)
  • 服用硫唑嘌呤 (Imuran)、环孢素 (Gengraf、Neoral、Sandimmune)、地塞米松 (Decadron、Dexpak)、甲氨蝶呤 (Rheumatrex、Trexall)、泼尼松龙 (Orapred、Pediapred、Prelone)、泼尼松 (Sterapred)、西罗莫司 (Rapamune) 和他克莫司(Prograf)或其他旨在降低免疫系统的药物
  • 服用强或中度 CYP3A4 和/或 P-糖蛋白 (PgP) 抑制剂,如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、伏立康唑、安普那韦、福沙那韦、阿瑞匹坦、红霉素、氟康唑、维拉帕米, 地尔硫卓
  • 服用强效 CYP3A4 激活剂,如苯妥英、卡马西平、利福平、利福布丁、利福喷汀、苯巴比妥
  • 不愿意限制使用葡萄柚、葡萄柚汁、大麻二酚 (CBD) 和其他已知会抑制细胞色素 P450 和 PgP 活性并可能增加依维莫司暴露量且在治疗期间应避免的食物/物质的受试者
  • 不愿意限制使用贯叶连翘(贯叶连翘)的受试者,因为它可能会不可预测地减少依维莫司暴露。
  • 首次访视前 8 周和最后一次访视后 8 周不愿意避免献血的受试者
  • 白细胞计数低(<4,000 个细胞/μL)
  • 有口腔炎或口腔溃疡病史
  • 服用降糖药物的人
  • 学习期间参加强化运动训练计划(每周大于150分钟的高至中强度运动)或计划开始新的运动计划
  • 烟草使用
  • 对利多卡因、西罗莫司或依维莫司过敏
  • 受试者目前正在参加其他临床试验。 受试者可能在清洗期后符合资格,清洗期将根据具体情况进行审查。
  • 英语水平有限的个人
  • 计划在干预前 12 周或干预期间进行择期手术的受试者

学习计划

本节提供研究计划的详细信息,包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的?

设计细节

  • 主要用途:基础科学
  • 分配:非随机化
  • 介入模型:并行分配
  • 屏蔽:无(打开标签)

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的:西罗莫司
1mg 西罗莫司片剂,相当于指定剂量
5mg、10mg 或 15mg 每周一次西罗莫司
其他名称:
  • 雷帕霉素
实验性的:依维莫司
1mg 依维莫司片剂总计指定剂量
5mg、10mg 或 15mg 每周一次依维莫司

研究衡量的是什么?

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
剂量有限毒性 (DLT)
大体时间:通过学习完成,平均 3 年
推荐的 2 期剂量 (RP2D) 将通过评估剂量限制毒性 (DLT) 来确定,其定义为 CTCAE v6.0 后≥2 级的不良事件。
通过学习完成,平均 3 年

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
血药浓度随时间变化
大体时间:首次给药至给药后 168 小时
使用峰值血浆浓度(Cmax、Cmin)的 PK 参数,确定给药前和给药后 0.5、1.5、4、48 和 168 小时测量的血液中药物浓度的持续时间
首次给药至给药后 168 小时
血药浓度随时间变化
大体时间:首次给药至给药后 168 小时
使用血浆浓度与时间曲线下面积(AUC、T1/2)的 PK 参数,确定给药前和给药后 0.5、1.5、4、48 和 168 小时测量的血液中药物浓度的持续时间
首次给药至给药后 168 小时
血液和肌肉中 mTOR 信号传导的变化
大体时间:0(干预前)和6周(干预后)
通过免疫印迹和免疫沉淀进行评估
0(干预前)和6周(干预后)
代谢物浓度的变化
大体时间:0(干预前)和6周(干预后)
代谢组学:通过液相色谱质谱法评估血液和/或骨骼肌代谢物浓度的变化
0(干预前)和6周(干预后)
脂质种类浓度的变化
大体时间:0(干预前)和6周(干预后)
脂质组学:通过液相色谱质谱法评估血液和/或骨骼肌中脂质种类浓度的变化
0(干预前)和6周(干预后)
转录组的变化
大体时间:0(干预前)和6周(干预后)
通过 RNA 测序评估骨骼肌和全血转录物的变化
0(干预前)和6周(干预后)
葡萄糖耐量的变化
大体时间:0(干预前)和6周(干预后)
通过曲线下面积评估葡萄糖耐量的变化
0(干预前)和6周(干预后)
全身胰岛素敏感性的变化
大体时间:0(干预前)和6周(干预后)
通过松田指数评估胰岛素敏感性。
0(干预前)和6周(干预后)
葡萄糖变异性的变化
大体时间:0(干预前)和6周(干预后)
血糖变异性将通过在第 0 周和第 6 周的两次连续血糖监测来评估范围变化。
0(干预前)和6周(干预后)
葡萄糖变异性的变化
大体时间:0(干预前)和6周(干预后)
血糖变异性将通过在第 0 周和第 6 周期间的两次连续血糖监测来评估,方法是测量总标准差的变化。
0(干预前)和6周(干预后)
葡萄糖变异性的变化
大体时间:0(干预前)和6周(干预后)
血糖变异性将通过在第 0 周和第 6 周期间的两次连续血糖监测来评估,通过测量平均日差 (MODD) 的变化来评估。
0(干预前)和6周(干预后)
葡萄糖变异性的变化
大体时间:0(干预前)和6周(干预后)
血糖变异性将通过在第 0 周和第 6 周期间的两次连续血糖监测来评估,方法是测量 4 小时和 8 小时内总体净血糖作用的变化(CONGA4;CONGA8)。
0(干预前)和6周(干预后)
胰岛素抵抗的变化
大体时间:0(干预前)和6周(干预后)
通过胰岛素抵抗稳态模型(HOMA-IR)的变化来测量。
0(干预前)和6周(干预后)

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

调查人员

  • 首席研究员:Adam Konopka, PhD、University of Wisconsin, Madison

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查,以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (估计的)

2024年5月1日

初级完成 (估计的)

2027年3月1日

研究完成 (估计的)

2028年12月1日

研究注册日期

首次提交

2023年6月26日

首先提交符合 QC 标准的

2023年7月17日

首次发布 (实际的)

2023年7月18日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2024年4月23日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年4月22日

最后验证

2024年4月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他研究编号

  • 2023-0275
  • SMPH/MEDICINE/GER-AD DEV (其他标识符:UW Madison)
  • 1U01AG081482-01 (美国 NIH 拨款/合同)
  • Protocol Version 3/6/2023 (其他标识符:UW Madison)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)?

是的

IPD 共享时间框架

在研究终点完成数年后,其他研究人员可以联系 Adam Konopka 博士或 NIA BioBank 存储库索取本研究的数据。

IPD 共享支持信息类型

  • 研究方案
  • 树液
  • 国际碳纤维联合会

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

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