Estudo de Farmacologia Rapalog (RAP PAC)
22 de abril de 2024 atualizado por: University of Wisconsin, Madison
Inibição de mTOR mais segura para Geroproteção Humana
O objetivo do RAP PAC é identificar dose(s) semanal(is) segura(s) e efetiva(s) para os inibidores mTOR sirolimus e everolimus que intervêm na biologia fundamental subjacente do envelhecimento.
Os participantes com idade entre 55 e 80 anos livres de doenças crônicas evidentes receberão 6 semanas de sirolimus ou everolimus (5 mg, 10 mg ou 15 mg uma vez por semana).
Os investigadores completarão primeiro o braço de everolimus e, em seguida, completarão o braço de sirolimus do estudo.
O tempo total no estudo seria de até 17 semanas para concluir as visitas iniciais e de acompanhamento.
Visão geral do estudo
Status
Recrutamento
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O inibidor de mTOR rapamicina e análogos de rapamicina (rapalogs) estendem o tempo de vida e/ou tempo de vida em vários sistemas modelo. No entanto, o risco de eventos adversos e toxicidades limitantes da dose em humanos até agora impediu o uso profilático a longo prazo de inibidores de mTOR como terapia para o envelhecimento e doenças relacionadas à idade. Os dados de farmacocinética e farmacodinâmica (PK/PD) para inibidores de mTOR em adultos mais velhos são atualmente desconhecidos e impediram a identificação de uma dosagem segura que poderia maximizar a extensão do tempo de saúde e minimizar os efeitos adversos.
O RAP PAC identificará uma dose experimental recomendada de fase 2 para sirolimus e everolimus em homens e mulheres idosos, realizando um estudo de descoberta de dose de fase 1 que avalia PK/PD, segurança e tolerabilidade e sinalização mTOR usando abordagens convencionais e novas. No geral, os pesquisadores irão emparelhar abordagens moleculares e farmacológicas abrangentes para avaliar PK/PD em humanos e identificar regimes de dosagem que inibem com segurança o complexo mTOR 1 (mTORC1) para intervir na biologia do envelhecimento.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Estimado)
72
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Contato de estudo
- Nome: Brittany Grasso
- Número de telefone: 11151 608-256-1901
- E-mail: rap_pac@medicine.wisc.edu
Locais de estudo
-
-
Wisconsin
-
Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53705
- Recrutamento
- University Of Wisconsin
-
Investigador principal:
- Adam Konopka, PhD
-
Contato:
- Brittany Grasso
- Número de telefone: 11151 608-256-1901
- E-mail: rap_pac@medicine.wisc.edu
-
-
Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Sim
Descrição
Critério de inclusão:
- Adultos de meia-idade livres de doença crônica evidente
- Disposto a fornecer consentimento informado
- Disposto a cumprir todos os procedimentos do estudo e estar disponível durante o estudo
- Capaz de usar e ser contatado por telefone
- Capacidade de tomar medicação oral
- Não planeja mudar a dieta ou o status de atividade física
- Função adequada do órgão, conforme indicado por testes laboratoriais padrão: hematologia (hemograma completo) e química clínica
- Os homens devem concordar em evitar a gravidez de mulheres durante e por quatro semanas após a conclusão das visitas do estudo por meio do uso de um método contraceptivo aceitável
Critério de exclusão:
- Doença cardíaca (história, ECG anormal)
- Doença cerebrovascular (história)
- Câncer ou menos de 5 anos em remissão (histórico)
- Doença respiratória crônica (história, VEF1/CVF < 70, VEF1 < 80% do previsto)
- Doença hepática crônica (história, painel hepático anormal, ALT >104 UI/L, AST >80 UI/L)
- Diabetes (histórico, HbA1C ≥ 6,5, glicemia de jejum ≥ 126 mg/dl, OGTT ≥ 200 mg/dl em 2 h.)
- Alzheimer (história)
- Doença renal crônica (história, painel renal anormal incluindo creatinina sérica>1,4, eGFR≤60 ml/min/1,73m2)
- Problemas com sangramento, sob medicação que prolonga o tempo de sangramento (se o sujeito não puder parar com segurança antes da biópsia)
- Tomando azatioprina (Imuran), ciclosporina (Gengraf, Neoral, Sandimmune), dexametasona (Decadron, Deexpak), metotrexato (Rheumatrex, Trexall), prednisolona (Orapred, Pediapred, Prelone), prednisona (Sterapred), sirolimus (Rapamune) e tacrolimus (Prograf) ou outros medicamentos propostos para diminuir o sistema imunológico
- Tomando inibidores fortes ou moderados do CYP3A4 e/ou glicoproteína P (PgP), como cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir, voriconazol, amprenavir, fosamprenavir, aprepitanto, eritromicina, fluconazol, verapamil , diltiazem
- Tomando ativadores CYP3A4 fortes, como fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital
- Indivíduos que não estão dispostos a restringir o uso de toranja, suco de toranja, canabidiol (CBD) e outros alimentos/substâncias que sabidamente inibem a atividade do citocromo P450 e PgP e podem aumentar a exposição ao everolimo e devem ser evitados durante o tratamento
- Indivíduos que não estão dispostos a restringir o uso de erva de São João (Hypericum perforatum) porque pode diminuir imprevisivelmente a exposição ao everolimus.
- Indivíduos que não estão dispostos a evitar doações de sangue 8 semanas antes da primeira visita e 8 semanas após a última visita
- Baixa contagem de glóbulos brancos (<4.000 células/µL)
- História de estomatite ou úlceras na boca
- Aqueles em uso de medicamentos para baixar a glicose
- Participar de um programa de treinamento de exercícios intensivos (exercício de intensidade alta a moderada superior a 150 minutos por semana) ou planejar iniciar um novo programa de exercícios durante o período de estudo
- Uso do tabaco
- Alergias à lidocaína, sirolimus ou everolimus
- Indivíduos atualmente inscritos em outros ensaios clínicos. Os indivíduos podem ser elegíveis após um período de washout que será analisado caso a caso.
- Indivíduos com proficiência limitada em inglês
- Indivíduos que planejam fazer cirurgia eletiva 12 semanas antes ou durante a intervenção
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Sirolimo
Comprimidos de 1mg de sirolimus que totalizam a dose designada
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5 mg, 10 mg ou 15 mg de sirolimo uma vez por semana
Outros nomes:
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Experimental: Everolimo
Comprimidos de 1mg de everolimo que totalizam a dose designada
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5 mg, 10 mg ou 15 mg uma vez por semana everolimus
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Toxicidades de Dose Limitada (DLTs)
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 3 anos
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Uma dose recomendada de fase 2 (RP2D) será determinada por meio da avaliação de toxicidades limitantes de dose (DLT), que é definida como evento adverso ≥Grau 2 após CTCAE v6.0.
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Até a conclusão do estudo, uma média de 3 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Curso de tempo da concentração do fármaco no sangue
Prazo: Primeira dose até 168 horas após a dose
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Usando os parâmetros PK de concentração plasmática de pico (Cmax, Cmin), determine a duração da concentração da droga no sangue medida antes da dose e 0,5, 1,5, 4, 48 e 168 horas após a dose
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Primeira dose até 168 horas após a dose
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Curso de tempo da concentração do fármaco no sangue
Prazo: Primeira dose até 168 horas após a dose
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Usando os parâmetros PK de Área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (AUC, T1/2), determine a duração da concentração da droga no sangue medida antes da dose e 0,5, 1,5, 4, 48 e 168 horas após a dose
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Primeira dose até 168 horas após a dose
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Mudança na sinalização mTOR no sangue e músculo
Prazo: 0 (pré-intervenção) e 6 semanas (pós-intervenção)
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A ser avaliado por imunoblotting e imunoprecipitação
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0 (pré-intervenção) e 6 semanas (pós-intervenção)
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Mudança na concentração de metabólitos
Prazo: 0 (pré-intervenção) e 6 semanas (pós-intervenção)
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Metabolômica: Alteração na concentração de sangue e/ou metabólitos do músculo esquelético conforme avaliado por espectrometria de massa por cromatografia líquida
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0 (pré-intervenção) e 6 semanas (pós-intervenção)
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Alteração na concentração de espécies lipídicas
Prazo: 0 (pré-intervenção) e 6 semanas (pós-intervenção)
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Lipidômica: Alteração na concentração de espécies lipídicas no sangue e/ou músculo esquelético, conforme avaliado por espectrometria de massa por cromatografia líquida
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0 (pré-intervenção) e 6 semanas (pós-intervenção)
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Mudança no transcriptoma
Prazo: 0 (pré-intervenção) e 6 semanas (pós-intervenção)
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Alteração no músculo esquelético e transcrições de sangue total avaliadas por meio de sequenciamento de RNA
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0 (pré-intervenção) e 6 semanas (pós-intervenção)
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Alteração na tolerância à glicose
Prazo: 0 (pré-intervenção) e 6 semanas (pós-intervenção)
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Avalie a mudança na tolerância à glicose por área sob a curva
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0 (pré-intervenção) e 6 semanas (pós-intervenção)
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Alteração na sensibilidade à insulina de todo o corpo
Prazo: 0 (pré-intervenção) e 6 semanas (pós-intervenção)
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Sensibilidade à insulina avaliada pelo índice de Matsuda.
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0 (pré-intervenção) e 6 semanas (pós-intervenção)
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Mudança na variabilidade da glicose
Prazo: 0 (pré-intervenção) e 6 semanas (pós-intervenção)
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A variabilidade da glicose será avaliada através do monitoramento contínuo da glicose durante duas ocasiões durante as semanas 0 e 6, medindo a mudança no intervalo.
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0 (pré-intervenção) e 6 semanas (pós-intervenção)
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Mudança na variabilidade da glicose
Prazo: 0 (pré-intervenção) e 6 semanas (pós-intervenção)
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A variabilidade da glicose será avaliada através do monitoramento contínuo da glicose durante duas ocasiões durante as semanas 0 e 6, medindo a mudança no desvio padrão total.
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0 (pré-intervenção) e 6 semanas (pós-intervenção)
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Mudança na variabilidade da glicose
Prazo: 0 (pré-intervenção) e 6 semanas (pós-intervenção)
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A variabilidade da glicose será avaliada através do monitoramento contínuo da glicose durante duas ocasiões durante as semanas 0 e 6, medindo a mudança nas diferenças médias diárias (MODD).
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0 (pré-intervenção) e 6 semanas (pós-intervenção)
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Mudança na variabilidade da glicose
Prazo: 0 (pré-intervenção) e 6 semanas (pós-intervenção)
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A variabilidade da glicose será avaliada por meio do monitoramento contínuo da glicose durante duas ocasiões durante as semanas 0 e 6, medindo a mudança na ação global da glicemia ao longo de um período de 4 horas e 8 horas (CONGA4; CONGA8).
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0 (pré-intervenção) e 6 semanas (pós-intervenção)
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Mudança na resistência à insulina
Prazo: 0 (pré-intervenção) e 6 semanas (pós-intervenção)
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Medido pela mudança no modelo homeostático de resistência à insulina (HOMA-IR).
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0 (pré-intervenção) e 6 semanas (pós-intervenção)
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Investigadores
- Investigador principal: Adam Konopka, PhD, University of Wisconsin, Madison
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
1 de maio de 2024
Conclusão Primária (Estimado)
1 de março de 2027
Conclusão do estudo (Estimado)
1 de dezembro de 2028
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
26 de junho de 2023
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
17 de julho de 2023
Primeira postagem (Real)
18 de julho de 2023
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
23 de abril de 2024
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
22 de abril de 2024
Última verificação
1 de abril de 2024
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Agentes antibacterianos
- Inibidores de proteína quinase
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Antifúngicos
- Inibidores MTOR
- Everolimo
- Sirolimo
Outros números de identificação do estudo
- 2023-0275
- SMPH/MEDICINE/GER-AD DEV (Outro identificador: UW- Madison)
- 1U01AG081482-01 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- Protocol Version 3/6/2023 (Outro identificador: UW Madison)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
SIM
Prazo de Compartilhamento de IPD
Os dados deste estudo podem ser solicitados a outros pesquisadores anos após a conclusão dos endpoints do estudo, entrando em contato com o Dr. Adam Konopka ou o NIA BioBank Repository.
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- SEIVA
- CIF
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Sim
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
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