瘤内注射 OH2

纳入标准：

1. 年龄≥18岁的男性或女性受试者
2. 受试者必须经组织学或细胞学确诊为不可切除的局部晚期或转移性黑色素瘤、胰腺癌、结直肠癌肝转移、乳腺癌和其他实体瘤。 （第1部分和第2部分队列A将包括患有皮肤/皮下肿瘤病变的实体瘤患者，例如黑色素瘤、皮肤鳞状细胞癌以及胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌等皮肤/皮下转移瘤。 第 2 部分 B 组将包括患有内脏肿瘤的患者。）
3. 根据 RECIST 1.1 版确定，受试者患有可测量的疾病。 至少 1 个病灶必须适合瘤内 (IT) 注射。 注射损伤的最长直径必须≥10mm且≤60mm。
4. 在上次治疗的最后一剂之后，即在研究治疗的第一剂之前 ≥ 4 周或 5 个半衰期（如果需要）之后，已经进展或不符合可用标准治疗资格的受试者有资格参加本试验。 注意：之前接受过 IMLYGIC（Talimogene laherparepvec，T-Vec）治疗的患者在首次研究治疗前停止最后一剂 T-Vec 治疗至少 12 周后符合资格。
5. 受试者的预计预期寿命≥12周。
6. 受试者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。

7. 女性受试者如果未怀孕且至少满足以下条件之一，则有资格参加：

   • 不是有生育能力的女性 (WOCBP) 或
   • 同意使用可接受的节育方法的 WOCBP，包括：

   禁欲、激素避孕至少 3 个月并结合屏障法、宫内节育器（筛查前至少 3 个月放置）、宫颈帽、含有避孕凝胶/泡沫/霜的避孕套，或手术绝育（输卵管结扎至少 6 次）筛查前几个月或伴侣在筛查前至少 6 个月进行了输精管结扎术）。

8. 女性受试者必须同意从筛选开始、整个研究期间以及最终研究 IP 给药后 180 天不进行母乳喂养。
9. 从筛选开始、整个研究期间以及最终研究 IP 给药后 180 天内，女性受试者不得捐献卵子。
10. 男性受试者必须同意在整个研究期间以及最终研究 IP 给药后 180 天内保持禁欲或使用安全套。
11. 具有生育潜力的女性伴侣的男性受试者必须同意在治疗期间以及最终研究 IP 给药后至少 180 天内使用避孕措施。
12. 男性受试者在治疗期间以及最终研究 IP 给药后至少 180 天内不得捐献精子。
13. 受试者必须愿意并且能够遵守研究要求，包括禁止的伴随药物限制。
14. 受试者同意在接受研究 IP 期间不参加另一项干预研究。
15. 受试者有能力理解并愿意签署书面知情同意文件。

排除标准：

1. 受试者具有≥不良事件通用术语标准 (CTCAE) 2 级的持续毒性，归因于研究者确定的先前抗肿瘤治疗认为具有临床意义。
2. 受试者接受过大手术且筛选时间≤ 4 周。
3. 受试者同时参加另一项干预研究或在首次 IP 给药前已接受 < 4 周或 5 个半衰期（如果需要）的研究产品。
4. 患有有症状的中枢神经系统 (CNS) 转移的受试者，但已接受治疗且 CT/MRI 上无脑部进展证据 ≥ 3 个月且在第一次治疗前已停用类固醇至少 4 周的 CNS 病变患者除外知识产权管理。

5. 过去 2 年内患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病的受试者。 （例如，系统性红斑狼疮、韦格纳综合征（肉芽肿性多血管炎）、格雷夫斯病、垂体炎等）。 以下是该标准的例外情况：

   • 患有白癜风或脱发的受试者
   • 患有甲状腺功能减退症的受试者（例如，桥本综合征后）在激素替代治疗中稳定
   • 儿童哮喘已经解决
   • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
   • 1 型糖尿病 ※注：替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的形式，是允许的。
6. 患有另一种目前需要治疗的恶性肿瘤的受试者。
7. 肿瘤包裹主要血管结构（例如颈动脉）、邻近重要神经血管结构的肿瘤或位于 AE 高风险位置或其他不适合 IT 注射位置的肿瘤的受试者。

8. 器官和骨髓功能不足且符合以下任何标准的受试者：

   • 持续持续的支持治疗
   • 白细胞 < 3000/μL
   • 中性粒细胞绝对计数 < 1500/μL
   • 血小板 < 100,000/μL
   • 血红蛋白 (Hgb) < 9 克/分升
   • 国际标准化比值 (INR) > 1.5 × ULN 和/或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) > 1.5 × 机构正常限值，B 组（内脏病变）升级和扩展组中的患者除外，其中 INR 和 aPTT 必须正常
   • 总胆红素 (TBL) > 1.5 × 机构正常限值（患有已知吉尔伯特综合征的受试者，如果 TBL > 3.0 × 机构正常限值或直接胆红素 > 1.5 × 机构正常限值则被排除）
   • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) > 3.0 × 机构正常限值。 肝脏肿瘤受试者 AST 和 ALT > 5 × 机构正常限值。
   • 白蛋白 < 3.0 g/dL
   • 肌酐 > 1.5 × 机构正常限值
9. 受试者在首次研究 IP 给药后 14 天内患有需要用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 mg 每日泼尼松当量。
10. 受试者患有不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、任何形式的药物滥用或精神疾病/社交情况，这些情况会限制对研究访问或要求的依从性，或可能使研究无效的状况与研究者的沟通。
11. 已知受试者的人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎核心免疫球蛋白或免疫球蛋白 G (IgG) 抗体或丙型肝炎（IgG 或核糖核酸 (RNA) 测试）呈阳性，表明急性或慢性感染。 HbsAg 阳性者应进一步进行乙型肝炎病毒（HBV）DNA 滴度检测。 对于HCV抗体阳性的受试者，需要进一步进行HCV RNA检测。 但符合以下条件的受试者可纳入本研究： 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阴性；如果 HBcAb 呈阳性，则 HBV-DNA（HBV 脱氧核糖核酸）< 200 IU/mL（或 1000 拷贝/mL）。
12. 受试者在筛查后 6 个月内有中度至重度腹水、临床显着和/或快速累积的腹水、食管静脉曲张出血、肝性脑病或与肝功能不全相关的心包和/或胸腔积液病史。 允许出现不妨碍安全 IT 注射 OH2 的轻度腹水。
13. 受试者在筛查时出现有临床意义的心电图（ECG）异常。
14. 受试者在过去 12 个月内患有症状性心血管疾病，除非已获得心脏病学咨询并获得参与研究的许可，包括但不限于以下情况：明显的冠状动脉疾病（例如，需要血管成形术或支架置入术）、急性心肌梗塞或不稳定心绞痛筛查前 3 个月内，患有未控制的高血压、临床上显着的心律失常或充血性心力衰竭（纽约心脏协会分级≥2）。
15. 有出血素质病史、正在接受抗凝治疗或凝血纤溶参数异常（例如活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）和血小板计数）的受试者。
16. 受试者所患有的健康状况使受试者在用 OH2 治疗期间或之后发生容量负荷（例如，静脉推注液体推注）、心动过速或低血压时容易面临不良医疗风险。
17. 受试者对 OH2 或所用制剂的任何成分已知或疑似过敏，包括先前对牛痘（例如天花疫苗）的不良反应。
18. 对象之前曾接触过 OH2。
19. 活动性疱疹皮损或先前的疱疹感染并发症（例如疱疹性角膜炎或脑炎）。
20. 除间歇性局部使用外，需要使用抗疱疹药物（例如阿昔洛韦）进行间歇性或慢性全身（静脉内或口服）治疗。